요약: 본 연구는 Helicobacter pylori 제균 치료 약제로서 칼륨 경쟁적 위산분비억제제(potassium-competitive acid blocker, P-CAB)인 vonoprazan 기반 2제 및 3제요법의 효능과 안전성을 평가하고자 시행되었다. 미국과 유럽의 다기관이 참여한 무작위 대조군 3상 임상연구로, 제균 치료 과거력이 없으면서 소화성 궤양이 있거나 NSAID를 장기 투약해야 하거나 소화 불량 증상이 있는 환자를 대상으로 하였다. 대상자는 총 1,046명으로 open-label vonoprazan 2제요법(vonoprazan 20 mg 1일 2회, amoxicillin 1 g 1일 3회, 14일간) 또는 이중 맹검 3제요법(vonoprazan 20 mg 또는 lansoprazole 30 mg, amoxicillin 1 g, clarithromycin 500 mg, 1일 2회, 14일간)을 투여 받도록 1:1:1의 비율로 무작위 배정되었다. Clarithromycin과 amoxicillin에 대한 내성 균주가 없는 환자에서 제균 치료 성공률은 vonoprazan 3제요법 84.7%, vonoprazan 2제요법 78.5%, lansoprazole 3제요법 78.8% (두 군 간 비열등성; 차이 5.9%, 95% 신뢰구간 -0.8~12.6, P<0.001; 차이 -0.3%, 95% 신뢰구간 -7.4~6.8, P<0.007)로 vonoprazan 3제 및 2제요법이 lansoprazole 3제요법에 비해 열등하지 않음을 확인하였다(비열등성 한계=10%). Clarithromycin 내성 균주 감염 환자에서 제균 치료 성공률은 vonoprazan 3제요법 65.8%, vonoprazan 2제요법 69.6%, lansoprazole 3제요법 31.9% (두 군 간 우월성; 차이 33.9%, 95% 신뢰구간 17.7~48.1, P<0.001; 차이 37.7%, 95% 신뢰구간 20.5~52.6, P<0.001)로 vonoprazan 3제 및 2제요법이 lansoprazole 3제요법에 비해 우월하였다. 전체 환자를 대상으로 한 제균 치료 성공률도 vonoprazan 3제 및 2제요법 이 lansoprazole 3제요법에 비해 우월하였다(80.8%, 77.2% 대 68.5%; 차이 12.3%, 95% 신뢰구간 5.7~18.8, P<0.001; 차이 8.7%, 95% 신뢰구간 1.9~15.4, P=0.013). 결론적으로 vonoprazan 기반 요법은 clarithromycin과 amoxicillin에 내성이 없는 균주에서 lansoprazole 기반 3제요법에 비해 제균 치료 성공률이 열등하지 않았고, clarithromycin 내성 균주와 전체 대상 환자에서는 제균 치료 성공률이 더 우월하였다.

해설: Clarithromycin의 내성률이 증가하면서 표준3제요법의 제균 성공률이 점차 낮아지는 경향을 보이고 있다. 2010년부터 2015년 사이에 시행된 국내 연구에 따르면 1차 제균 치료로 표준3제요법 7일이 80%로 여전히 높은 비율을 차지하였으나, 그중 72%만이 제균 성공을 보였다[1]. 2020 국내 임상진료 지침에서는 clarithromycin 내성이 있는 환자에서 proton-pump inhibitor (PPI)+amoxicillin+metronidazole (PAM) 7일 치료를 권고하고 있으나 최근 국내 연구에서 PAM 치료의 제균율이 만족스럽지 않았다(intention-to-treat [ITT], 55.4%; per-protocol [PP], 66.2%) [2]. 따라서 항생제 내성률 증가로 인한 제균 요법 성공률의 감소를 극복할 수 있는 새로운 요법의 개발이 요구되고 있다.

H. pylori 제균 치료에 있어 중요한 요소 중의 하나가 항생제의 작용을 최적화하기 위해 위 내의 pH를 6~7 이상으로 유지하는 것이다[3]. 기존의 PPI가 위 내 pH를 높게 유지시켜 항생제 안정성을 증가시키고 H. pylori에 대한 항생제 최소 억제 농도를 감소시키는 효과가 있어, 제균 치료 중 위내 산 분비를 억제하는 데 사용되어 왔다. 그러나 PPI는 반감기가 1~1.5시간으로 짧고, 최대 효과를 나타내기 위해 3~5일간 반복적으로 투약되어야 하며, 위산에 의한 활성화가 필요하여 식전에 복용해야 한다는 제한점이 있다[4,5]. 반면에 vonoprazan은 위산에 영향을 받지 않고 벽세포에 선택적으로 결합하여 양성자화(protonation)되고, H⁺K⁺-ATPase에 K⁺과 경쟁적으로 결합하여 위산분비를 억제하기 때문에 식사와 관계 없이 복용이 가능하다[6]. 또한 최고혈중농도 도달 시간은 2시간 미만이고, 반감기는 5.7~8.8시간으로, 기존의 PPI보다 작용 시작 시간이 빠르고 오랫동안 지속되는 것으로 알려져 있다[7,8]. PPI는 cytochrome P450 2C19(CYP2C19) 유전자 다형성에 따라 약효가 영향을 받는 반면, vonoprazan은 CYP3A4에 의해 주로 대사되어 CYP2C19의 유전자형에 따른 약동학적 차이가 없다는 특징이 있다[9]. 이처럼 PPI의 제한점을 극복하기 위한 위산분비 억제제로 P-CAB이 대두되었고, 이들의 강력한 위산 억제 효과를 바탕으로 vonoprazan 기반 H. pylori 제균 치료 요법과 관련한 연구들이 보고되고 있다.

Murakami 등[10]은 vonoprazan 기반의 제균 요법이 PPI 기반 요법과 비교하여 우월한 제균율을 나타냄을 보고하였는데, 특히 clarithromycin 내성 균주를 대상으로 하였을 때 통계학적으로 유의한 우월성을 입증하였다(82.0% vs. 40.0%, P<0.0001). 메타분석들에서도 마찬가지로 clarithromycin 내성 균주에서는 vonoprazan 기반 제균 요법이 더 우월한 제균율을 보였고(81.5% vs. 40.9%, P<0.00001), clarithromycin 감수성 균주에서는 PPI 기반 제균 요법과 유사한 제균율을 보였다(94.9% vs. 89.6%, P=0.006) [11,12]. 앞서 발표된 vonoprazan 기반 제균 요법의 유효성과 안전성을 입증한 연구들은 모두 일본에서 시행되어 이를 모든 인종에 그대로 적용하기에 어려움이 있었다. 여러 일본 연구들에서 ITT와 PP군의 환자수가 매우 유사하였는데 이는 일본 환자들의 높은 복약 순응도를 나타낸다[13,14]. 또한 CYP2C19 mutation의 발생 빈도가 인종별로 다르기 때문에 PPI 효과에 따른 제균율에 차이가 있을 수 있다[15]. 그럼에도 불구하고 본 연구는 미국과 유럽의 환자들을 대상으로 하여 vonoprazan의 제균 효과에 대한 유효성과 안전성을 입증하였다. 나아가 앞선 연구들과 마찬가지로, clarithromycin 감수성 균주에서는 vonoprazan 기반 요법이 기존의 PPI 기반 요법에 비하여 비열등하며 clarithromycin 내성 균주를 대상으로 하였을 때는 제균율이 더 우월함을 입증함으로써, vonoprazan의 효과가 인종에 따른 차이가 없음을 보여주었다는 데 의의가 있다.

최근 국내에서 개발된 P-CAB인 tegoprazan을 기반으로 한 제균 요법의 유효성 및 안전성에 대한 연구가 보고되었는데, 전체 환자를 대상으로 한 제균율은 tegoprazan 대 PPI가 62.86% 대 60.57%로 비열등하였다. 그러나 clarithromycin 내성 균주와 CYP2C19 extensive metabolizer에 대한 하위 그룹 분석에서 vonoprazan과 유사한 결과를 나타낼 것이라는 예상과 다르게 tegoprazan의 우월성이 입증되지 않았다[16]. 이러한 차이를 보인 이유로, P-CAB의 빠르고 강한 위산 분비 억제능을 발휘하기에 tegoprazan의 농도가 충분하지 않았을 가능성과, 3제요법의 기간이 7일로 짧았던 점, clarithromycin 내성 균주의 최소 억제 농도 분포의 차이, tegoprazan과 vonoprazan 사이의 약동학적 차이에 대한 가능성 등을 생각해 볼 수 있다. 향후 국내에서도 P-CAB 기반 제균 요법에 대한 연구들이 지속적으로 보고되기를 기대한다. 특히 tegoprazan 기반 제균 요법의 유효성을 입증하기 위해서는, 고용량 tegoprazan을 기반으로 한 요법과 국내 임상진료지침에 따른 14일의 충분한 투약 기간[17], 내성 균주의 최소 억제 농도 값에 따른 추가 분석이 더 필요할 것으로 보인다.

본 연구는 연구 모집단이 치료 경험이 없는 환자들로 구성되었기 때문에 이전에 치료받은 환자들에게까지 그대로 적용하기 어렵다는 점, vonoprazan 2제요법은 투약 스케쥴로 인하여 open label로 제공되었는데 이것이 결과에 영향을 주었을 가능성을 배제할 수 없다는 점, 미국과 유럽의 다기관에서 시행된 연구이지만 지리적 분포가 고르지 않아 다른 지역까지 일반화하기 어렵다는 제한점들이 있다. 그럼에도 불구하고 본 연구는 미국과 유럽 환자들을 대상으로 vonoprazan의 유효성과 안전성을 입증하였으며, clarithromycin 내성 균주에서 vonoprazan 기반 3제요법뿐만 아니라 2제요법도 기존의 PPI 기반 3제요법에 비해 우월함을 보여주었다. vonoprazan 기반 2제요법이 3제요법과 비교하여 비열등하고(84.5% vs. 89.2%, P=0.203), clarithromycin 내성 균주에서는 더 우월하다는 것은 이전 연구에서 보고된 바 있다(92.3% vs. 76.2%, P=0.048).13 이러한 결과를 토대로, 국내에서처럼 clarithromycin 내성률이 높은 지역에서는 1차요법으로 P-CAB 기반 3제요법뿐만 아니라, clarithromycin을 제외한 다른 항생제 조합으로 구성된 제균요법에 대한 고민과 더 많은 연구가 필요할 것으로 보인다. 특히 고용량 P-CAB과 amoxicillin을 이용한 제균 치료 방법은 clarithromycin 내성률이 높고 균주의 최소억제농도가 높은 국내에서 적용 가능할 것으로 보이며, 항생제 종류를 줄이면서 부작용이 적기 때문에 1차 제균 요법뿐만 아니라 clarithromycin 내성이 있는 환자에 대한 bismuth 4제 요법의 효과적인 대안이 될 수 있을 것으로 기대된다.