Atrophic gastritis (AG) and intestinal metaplasia (IM) are regarded as precancerous lesions of gastric cancer.
위축성 위염(atrophic gastritis)과 장상피화생(intestinal metaplasia)은 잘 알려진 위암의 전구 병변(precancerous lesions)이다[
위 내 미생물의 양은 101∼102 colony forming units (CFU)/g으로 대장 내 미생물의 양 1011∼1012 CFU/g에 비해서 월등히 낮지만, 주로 Firmicutes와 Bacteroidetes 문(phylum)으로 구성되어 있는 대장과는 다른 독특한 미생물 구성을 보인다[
과거 배양법(culture method)으로 위 미생물무리를 연구할 때에는 위 내에서 세균이 생존하기 어렵다고 생각하였다[
위 점막의 위축성, 화생성 변화는 헬리코박터 감염과 밀접하게 연관되어 있다. 우선 헬리코박터 균은 요소분해효소(urease)를 고농도로 만들어낼 수 있으며, 요소분해효소는 요소(urea)를 암모니아(NH3)와 이산화탄소(CO2)로 분해함으로써 일시적으로 위산을 중화시켜 위 내 환경에서 생존할 수 있다[
한편, 위 전정부와 위 체부는 위산 분비라는 측면에서 서로 상이하다. 위산 분비를 위해서는 위 내 H+, K+-ATPase 혹은 양성자펌프(proton pump)의 활성화가 필요하다[
위축성 위염과 장상피화생에서의 위 내 미생물무리의 변화를 이해하기 위해서는 헬리코박터 감염의 증거가 없는 정상 위 미생물무리가 어떤 조성을 가지고 있는지 확인해 보아야 한다. 정상 위 환경은 1~2 정도의 낮은 pH를 보이는 산성의 환경이다. 그럼에도 불구하고 건강한 위 내에는 다양한 미생물이 생존, 증식할 수 있는데, 대표적으로는 요소분해효소를 분비할 수 있는
한편, 급성 활동성 위염 상태에서는 헬리코박터 균이 위 내 세균의 72~99%를 차지하게 되어 미생물 불균형이 발생하게 되며, 염증 반응으로 인해 위 내 세균이 서식하기 힘든 환경이 된다. 이후 위염이 만성화되면서 위축성 및 화생성 변화가 일어나면 위 내 pH가 상승하게 되면서 다양한 세균들이 증식하기 시작한다[
헬리코박터 균은 대표적인 요소분해효소-생성 균주(ureaseproducing bacteria)이면서 질산염-환원 세균(nitrosating/nitrate-reducing bacteria)이다. 이러한 헬리코박터 균의 특성이 위암 발생에 기여한다는 것은 잘 알려져 있다. 한편, 위축성위염 및 장상피화생이 진행함에 따라 위 내 헬리코박터 균이 사라지게 되더라도 헬리코박터 균 이외의 요소분해효소-생성 균주 및 헬리코박터 균 이외의 질산염-환원 세균의 비율이 증가하게 되어 위암화 과정에 기여할 것으로 생각된다. 헬리코박터 음성이거나 헬리코박터 균의 밀도가 낮은 위암 환자의 위액에서 아질산염(nitrite)의 농도가 높은 이유는 위축성, 화생성 변화를 동반하는 위산 분비가 낮은 환경에서 질산염-환원 세균이 더 잘 증식할 수 있기 때문이다[
다음으로는 이전 연구 결과들을 미생물 다양성 및 미생물 구성의 변화라는 측면에서 정리해 보고자 한다[
전술한 바와 같이 헬리코박터 감염 경과에 따라 위 내 미생물 다양성은 급격한 변화를 보이지만 이전 연구들을 보면 위축성 위염, 장상피화생에 따른 미생물 다양성의 변화를 간단히 정리하기는 쉽지 않다(
한편, 일부 연구에서는 위암화 과정에서 위 내 미생물의 다양성이 증가한다고 보고하였다[
최근 Liu 등[
이처럼 이전 연구에서 위축성 위염, 장상피화생과 같은 위암전구 병변이나 위암 여부에 따라 위 미생물 다양성의 차이에 대한 결과는 높은 이질성을 보인다. 그 이유는 몇 가지로 설명해 볼 수 있지만, 우선 대조군을 어떻게 설정하였는지가 중요하다. 앞서 설명한 바와 같이 헬리코박터 균 감염이 없는 건강한 위 점막은 미생물의 다양성을 보이는 반면, 헬리코박터 균 감염이 발생하면 초기(급성 위염, 만성 활동성 위염 단계)에서는 헬리코박터 균에 의한 미생물 불균형으로 인해 위 점막의 다양성이 급격하게 감소하게 된다. 따라서 헬리코박터 균 감염이 있으나 위축성, 화생성 변화를 보이지 않는 환자를 대조군으로 하였는지, 헬리코박터 감염의 병력이 없고 위축성 위염이나 장상피화생도 없는 건강한 위를 가진 대상자를 대조군으로 하였는지에 따라 결과에 확연한 차이를 보이게 된다. 또한 헬리코박터 감염이 없는 위 점막이라도 나이가 들수록 위 내 미생물 구성의 변화가 나타나며, 미생물 다양성은 점차 감소하게 된다[
다른 설명으로는 전술한 바와 같이 헬리코박터 장기 감염으로 인해 위축성 위염이나 장상피화생이 진행하게 되면 헬리코박터 균은 점차 감소하게 되면서 위산 분비의 저하로 인해 다른 세균이 증가하게 된다(미생물 다양성 증가). 하지만 한편으로는 헬리코박터 감염으로 인해 염증이 심해지면 일반적인 세균이 서식하기에는 부적합한 환경이 되어 미생물 다양성을 감소시키는 방향으로 작용할 수 있다(미생물 다양성 감소)[
결국 헬리코박터 균 감염이나 위축성 위염, 장상피화생으로 인한 미생물 다양성 변화는 이러한 측면을 모두 고려하여 해석하는 것이 필요하다. 결국 추가적인 연구가 필요하겠으며, 미생물의 다양성뿐 아니라 위 내 어떤 세균의 비율이 증가하거나 감소하는지를 함께 확인하는 것이 임상적으로는 더 중요할 수 있을 것이다.
이전 연구를 보면 대조군과 비교하여 위암 환자에서 증가 혹은 감소하는 균주에 대한 연구는 비교적 많이 되어 있다(
헬리코박터 균 감염 이후 위 내 환경 변화, 정확히는 위축성, 화생성 변화 혹은 위 내 pH 변화에 의한 헬리코박터 균의 변화는 전술한 바와 같다. 한편 헬리코박터 균 이외의 미생물 조성 변화를 정확히 분석하려면 헬리코박터 균의 존재 여부에 따라 분석하는 것이 필요하다. 최근 연구에 따르면 헬리코박터 음성 위암 환자에서
한편 최근 Park 등[
Sung 등[
한편, 비록 소규모 연구지만 최근 한 연구에서 장상피화생은 위 미생물무리뿐 아니라 십이지장 미생물무리도 변화시킨다는 결과를 보여주었다[
그렇다면 위축성 위염 및 장상피화생에서의 미생물 조성의 변화는 위암화 과정에서 어떤 임상적 의미를 갖는가? 아직까지도 위암화 과정에서의 위 미생물무리의 변화가 원인인지 결과인지 명확하지 않다. 다만 여러 연구에서 위암 환자에서 위축성 위염이나 장상피화생과 연관된 미생물 구성의 변화를 보고하고 있으며, 이와 함께 가능한 기전도 함께 제시하고 있다. 예를 들면 위암 환자에서
한편, 몇몇 연구에서는 위암 환자의 위 점막에서 Lachnospiraceae과(family)의 증가를 보고하였다[
전술한 바와 같이 위 점막의 위축성, 화생성 변화가 나타나게 되면 위 내에 구강 내 상재균의 집락화가 일어날 수 있다. 이전의 한 연구를 보면 구강 내 상재균 중
한편 Park 등[
하지만 이러한 여러 기전들은 대부분 가설 수준이며, 사실 여러 연구 결과가 서로 이질성을 보이는 것에 주목해야 한다. 같은 한국인에서 진행된 연구에서도 결과가 서로 일치하지 않는다. 이는 검체 채취, 처리, 16s rRNA 분석 기법 등의 차이로부터 기인하는 것일 수도 있지만, 가장 중요한 원인은 대부분의 연구가 위 미생물무리에 영향을 주는 여러 인자(연령, 기저 질환, 약물 복용 등)의 변인을 잘 통제하지 못한 소규모 연구이기 때문이다[
본고에서는 위축성 위염, 장상피화생에서의 위 미생물무리의 변화에 대한 최근 연구 결과들을 정리해 보았다. 위축성 위염 및 장상피화생은 위암의 전구 병변이며, 헬리코박터 균에 장기간 감염되면서 위 점막의 위축성, 화생성 변화가 발생하게 된다. 이 과정에서 헬리코박터 감염에 의한 염증 반응 및 위산 분비 저하라는 두 가지 요소가 모두 작용함으로써 이차적으로 위 내 미생물무리의 변화를 초래하는 것으로 이해된다. 최근까지 위암화 과정에서의 위 미생물무리의 변화에 대한 여러 연구가 진행되어 왔고, 위축성위염이나 장상피화생과 연관하여 Firmicutes 속의 세균들, 대표적으로는
Summary of the Studies Assessing Microbial Alternations in Gastric Carcinogenesis Using 16S rRNA Gene Sequencing
Study | Gastric sample | # of subjects | Country | Microbial diversity | Bacterial compositions | Other findings |
---|---|---|---|---|---|---|
Sung et al. [ |
Biopsy | 587 HP +ve patients (295 eradication group, 292 placebo); 102 pairs before and after HP eradication, 100 pairs before and after placebo administration | Hong Kong | ↑HP eradication | ↑Oral bacteria ( |
↑ |
Gantuya et al. [ |
Biopsy | 168 (48 GC, 20 normal gastric mucosa, 20 gastritis, 40 AG, 40 IM) | Mongolia | ↓Gastritis, AG, ↑IM, GC | ↑Firmicutes, |
↑Functional metabolic activity of the Embden-Meyerhof-Parnas pathway and the utilization of sugar in GC |
Ferreira et al. [ |
Biopsy | Discovery cohort: 81 gastritis, 54 GC; validation cohorts: 15 gastritis, 23 GC | Portugal | ↓GC | ↑Actinobacteria, Firmicutes, Proteobacteria in GC (non-HP); ↓Bacteroidetes, Fusobacteria in GC; ↑ |
β-diversity indices distinguished GC from gastritis; ↑MDI in IM, GC; ↑membrane transport, carbohydrate metabolism, transcription, xenobiotics biodegradation and metabolism, cellular processes and signaling, metabolism, signal transduction, amino acid metabolism and lipid metabolism in GC; ↑nitrate reductase and nitrite reductase functions in GC. |
Park et al. [ |
Biopsy | 48HP-veSG, 9HP-ve IM, 23 HP-veGC, 14 HP +ve SG, 12 HP +ve IM, 32 HP +ve GC | Korea | ↓HP +ve SG, HP +ve IM, GC vs. HP -ve SG | ↓ |
↑Genes encoding T4SS |
Coker et al. [ |
Biopsy | Discovery cohort: 21 SG 23 AG, 17 IM, 20 GC; validation cohort: 56 SG, 51 AG, 19 GC | Hong Kong | ↓IM, GCvs. SG | ↑Fusobacteria in GC; ↑ |
β-diversity indices were not different between SG, AG, and IM, but was different between GC and the other groups; ↑strength in microbial interaction networks with disease progression; ↑nucleotide/purine metabolism, carbohydrate digestion and absorption, and peptidoglycan biosynthesis in GC. |
Hsieh et al. [ |
Biopsy | 9 gastritis, 7 IM, 11 GC | Taiwan | NA | ↑ |
— |
Sohn et al. [ |
Biopsy (antrum /body) | 2 HP -ve control, 2 HP -ve cancer, 3 HP +ve control, 5 HP +ve cancer | Korea | ↑HP-cancer vs. HP+cancer | ↑number of non-HP UB and non-HP NB in HP -ve cancer than the others; |
Analysis of microbiota from body mucosa could be beneficial to identify a role of non-HP bacteria in the gastric carcinogenesis. |
Li et al. [ |
Biopsy | 8 healthy, 9 HP gastritis, 9 IM, 7 GC | Hong Kong | ↓HP gastritis, IM, GC vs. normal | 13 taxa (Nisseria, Fusobacterium, Haemophilus parainfluenzae, etc.) were increased in GC | After eradication ‘normal’ gastric microbiota is established |
Castaño-Rod-ríguez et al. [ |
Biopsy | 20 FD, 12 GC | Singapore, Malaysia | ↑GC | ↑ |
Functional predictions showed association with HP serological status but not with disease; ↑pathways of carbohydrate metabolism and carbohydrate digestion and absorption in GC, when HP serology was nested as a subclass; ↑microbial interaction networks in GC vs. FD |
Thorelletal.[ |
Biopsy | 5 HP-controls, 6 NAG, 9 low-grade corpus AG, 6 extensive corpus AG, 4 corpus IM | Nicaragua | No significant difference | No significant changes in genera abundance between histopathological diagnosis or in relation to the level of molecular atrophy in the tissue | β-diversity (Bray-Curtis index) was not different between histopathological diagnosis |
Parsons et al. [ |
Biopsy | 20 normal stomach, 22 HP +ve SG, 23 HP +ve AG | UK | ↑AG vs. SG | ↓ |
↑Microbial co-occurrence networks in AG vs. SG; ↑in several dehydrogenases and ↓glycerate dehydrogenase pathway in AG vs. SG |
Jo et al. [ |
Biopsy (antrum) | 13 HP -ve control, 19 HP +ve control, 16 HP -ve cancer, 15 HP +ve cancer | Korea | No significant difference between 4 groups | ↑Non-HP NB in GC | β-diversity (unweighted UniFrac) weakly separated control and cancer groups under identical HP infection status |
↑Actinobacteria in GC | ||||||
↑ |
||||||
Wang et al. [ |
Biopsy | 6 gastritis, 6 GC | China | Gastritis=GC (Shannon index) | Nonsignificant enrichment of |
— |
Eun et al. [ |
Biopsy | 10 gastritis, 10 IM, 11 GC | Korea | ↑GC vs. gastritis, IM=gastritis | ↓Helicobacteraceae in GC vs. gastritis or IM, in |
— |
Modified from Rajilic-Stojanovic et al. Aliment Pharmacol Ther 2020;51:582-602. [
HP,
Only studies using next generation sequencing technique were included.