미만형 위암은 위암의 여러 병리학적 분류 체계 중 Lauren 분류에 의한다. 소화기내과 의사에게 익숙한 내시경 절제술 시 적용되는 병리 분류법에 의한 미분화형(undifferentiated-type) 위암의 대부분이 미만형 위암에 해당된다. 일본의 분류로는 signet-ring cell carcinoma (sig)와 poorly differentiated adenocarcinoma (por) 중 non-solid 형태(por2)가 미만형 위암에 속하며, World health Organization (WHO) 2019 분류 체계로는 poorly cohesive type (signet-ring cell phenotype, other cell types)이 미만형 위암에 속한다(Table 1).

Sig와 por2가 미만형 및 미분화형 위암으로 같이 분류되고 있으나 실제 생물학적 행태(biologic behavior) 측면에서 동일하게 분류하는 것이 맞는지에 대해서는 좀 더 검증이 필요할 수 있다. 위암이 진행하면서 형태학적 분화가 저분화로 변화할수 있기 때문에 sig와 por2의 생물학적 행태의 차이는 조기위암에서 차이를 보일 수 있다. 실제 조기위암 관련 연구들에서 sig 및 por2 간에 차이를 보임을 보고하고 있는데 내시경 절제 후 최종 병리 결과에서 sig의 경우는 수평절제연 침범이 양성인 경우가, por의 경우는 수직절제연 침범이 양성인 경우가 상대적으로 빈번하였다[8-11]. 한 연구에서는 불완전 절제 중 가장 흔한 이유가 por의 경우는 수직절제연 침범 양성(51.1%)이었고, sig의 경우는 수평절제연 침범 양성(63.3%)으로 보고하였으며, 국내 내시경 절제 레지스트리 분석 결과에서도 불완전 절제의 경우 수직절제연 침범 양성이 por, sig 각각 60.0%, 25.0%, 수평절제연 침범 양성은 por, sig 각각 26.7%, 50.0%로 보고하였 다[8-11]. 또한, 한 연구에서는 por과 sig의 1,295개의 수술 병변과 176개의 내시경 절제 병변을 비교하였을 때 미만형으로 같이 분류되고 있는 sig와 por2가 림프절 전이 및 림프혈관침범과 같은 생물학적 행태에서 차이를 보였으며, 내시경 절제 이후 절제연 양성에 있어서도 차이를 보였다[10].

이와 같은 여러 결과들이 2010년 WHO classification에서 poorly cohesive carcinoma 하나로 분류한 것을 2019년에 발표된 개정판에서는 poorly cohesive carcinoma 내에서 sig 형태와 다른 형태로 분류한 이유일 것이다. 이와 같은 차이를 보이는 원인 중 하나는 sig와 por의 암세포 성장 패턴(growth pattern)의 차이로, 조기의 sig의 경우 암세포의 성장 패턴이 측방형이 우세하고, por의 경우는 수직형이 우세하기 때문으로 추측된다. 실제 한 연구에서는 sig에서 주변 점막이 위축성 위염이나 장상피 화생과 같이 mechanical barrier가 약해져 있는 만성 점막 변화가 동반되는 경우 측방형 성장 패턴이 더 두드러지게 나타남을 보고하였다[12,13].

Next generation sequencing, RNA sequencing, Whole genome sequencing 방법으로 위암의 분자생물학적 분류가 가능해졌고, 암 게놈 아틀라스 (The Cancer Genome Altas, TCGA) 연구 및 Asian Cancer Research Group (ACRG) cohort에서 위암의 분자생물학적 분류를 제시하였다[14-16]. TCGA 에서는 위암을 4개의 분자 하위 유형 즉, EBV 양성, microsatellite unstable, genomically stable (GS), chromosomal instability로 분류하였고, 이 중 미만형 위암의 대부분인 약 73%가 GS로 분류되었다. GS 내에서 높게 관찰된 체세포 돌연변이는 CDH1 돌연변이가 약 37%, RHOA 돌연변이가 약 15%, CLDN18-ARHGAP 융합(fusion)이 약 15%에서 관찰되었다. 한연구에서 TCGA 분류를 기반으로 예측모델을 만들고 두 개의 대규모 코호트로 검증하였을 때 GS cohort가 수술 후 보조항암요법 이후 재발률이 높고 예후가 나쁨을 보고하였다[15].

ACRG에서도 위암을 4개의 아형으로 분류하였다[16]. 가장 좋은 예후를 보이는 microsatellite unstable군 및 3개의 microsatellite stable (MSS)군 즉, MSS/TP53-활성, MSS/TP53-비활성 및 MSS/epithelial to mesenchymal transition (EMT)군으로 분류하였다[16]. 이 중 TCGA의 GS와 가장 유사한 군은 MSS/EMT군으로 80% 이상이 미만형 위암으로, CDH1 소실, 가장 불량한 예후, 진단 당시 진행성 단계, 높은 재발률, 복막 전이의 특성을 보였다. 또한 돌연변이 발생률이 다른 군에 비해 낮았다. 이는 미만형 위암에서 암화 과정 규명 및 치료제 개발을 위한 driver gene 발굴이 어려움을 시사한다.

장형 위암 발생에 있어서는 H. pylori 감염과 함께 중요하게 언급되는 correa cascade 및 여러 유전적 요인, 환경적 요인 등이 관여된다고 알려져 있다[17]. 하지만 장형 위암 발생에서 중요하게 언급되는 환경 요인 및 만성 염증 cascade는 미만형 위암 발생에서는 덜 관여한다고 알려져 있다. 즉, 미만형 위암 발생에 있어서 유전적 소인이 중요할 것으로 생각되지만 위암의 분자생물학적 분류에서도 알 수 있듯이 미만형 위암화 과정의 근본적인 분자 경로는 아직 잘 규명되지 않았다. 그럼에도 이전 위암의 분자적 병태 생리를 요약한 보고를 바탕으로 미만형 위암 발생에 관여하는 분자 생물학적 요소들을 정리해보면 Table 2와 같다[17-26]. 즉, 미만형 위암 발생에서 가장 중요한 현상 중 하나인 세포간 접촉과 관련된 E-cadherin과 관련된 유전자 및 분자 경로, H. pylori와 관련된 기전들이다.

위암의 진단에 있어서 가장 중요한 것은 내시경 소견이다. 미만형 위암이 장형 위암에 비해 생물학적 행태가 공격적이고 예후가 불량하다고 보고되고 있지만 조기에 진단될 경우 예후는 양호하다. 미만형 위암 중 sig의 경우는 많은 연구에서 조기 진단 시 림프절 전이가 오히려 낮고 예후도 좋다고 보고되고 있다[27-30]. 따라서, 내시경 검사를 통한 조기 진단이 매우 중요하다.

조기위암의 분화도에 따른 내시경 소견을 분석한 연구를 보면 융기형(I, IIa)은 장형 위암에서 가장 많이 관찰되었고, 편평형(IIb)은 미만형 위암 중에서도 sig에서 가장 흔하게 관찰되었다[31]. 편평형은 융기나 함몰이 동반되지 않은 색조 변화이기 때문에 더 면밀한 관찰이 요구된다. 따라서 내시경 검사 시 미만형 조기위암의 조기 진단을 위해 색조 변화까지 꼼꼼히 살피는 것이 중요하겠다. Fig. 1은 편평형으로 진단된 미만형 조기위암의 내시경 소견들이다. 병변의 색조 변화를 꼼꼼히 검토하는 것은 병변 진단뿐만 아니라 병변의 경계를 명확히 평가하는 것에도 중요하다.

또한 미만형 위암의 내시경 소견에서 중요한 것은 진행형 위암 중 보만 4형이다. 보만 4형의 내시경 소견이 미만형 위암의 대표적 특징 중 하나임은 잘 알려져 있다. 이 소견이 중요한 이유는 일반적인 내시경 검사에서 육안적으로 특징적 병변이 없어서 간과되기 쉽기 때문이다. 점막 변화 없는 암세포 점막하 침윤으로 조직 검사에서 위음성이 많기 때문에 진단적 측면에서 매우 중요한 내시경 소견이다. 내시경 검사 시 공기 주입에도 위가 잘 신전되지 않고 주름이 비후 되어있는 것이 가장 특징적인 소견으로 알려져 있다. 미란성 함몰 등 점막 변화가 동반되는 경우가 있는데, 조직 검사는 점막 변화가 동반된 부위에서 하는 것이 진단을 높일 수 있다. Fig. 2는 미만형 위암의 보만 4형 내시경 소견들이다. 반복적 생검, 점막박리술과 함께 절제면 생검 등 적극적 검사를 통한 진단이 안되더라도 내시경 소견이 강력하게 의심될 경우에는 수술적 확진 및 치료를 동시에 시행하여야 한다.

미만형 조기위암 치료에 있어서 내시경적 절제술은 2 cm 이하의 궤양을 동반하지 않는 점막암의 경우에 시행될 수 있다. 이 경우 위암의 표준 치료는 위 절제술이며 내시경절제술은 아직까지 시험적 치료에 해당되지만[32,33], 현재 진행되고 있는 미분화형 조기위암에서 수술과 내시경 절제술에 대한 국내 전향적 다기관 연구(ClinicalTrial.gov: NCT04890171, CRIS: KCT0006159) 결과를 통해 치료 전략이 확립될 것으로 기대한 다. 그동안 보고된 대부분의 연구들이 후향적 분석이고 일본에서 보고한 미분화형 조기위암의 내시경 절제술에 대한 다기관 전향적 관찰 연구도 수술과의 비교가 아닌 단일군 연구라는 한계가 있긴 하지만, 기존의 연구들을 볼 때 현재까지 보고된 내시경 절제술 적응증 내에서 근치적 절제가 이루어진 경우 예후는 양호한 것으로 보고되고 있다[8,9,34-38]. 하지만, 내시경 절제술 기준의 분화형 조기위암에 해당하는 장형 조기위암과 비교할때 근치 절제율이 상대적으로 낮은 것으로 보고된다[9]. 따라서 미분화형 조기위암에서 내시경 절제를 시행할 때 근치절제가 이루어지는 전략이 중요할 수 있다[5,39].

미분화형 조기위암에서 근치적 내시경 절제술이 되기 위해서는 각 세포 형태에 따른 생물학적 행태를 고려한 접근이 필요할 수 있다. 위에 언급한대로 sig와 por은 성장 패턴이 다르기 때문에 이를 고려한 차별화된 접근이 도움이 될 수 있다 (Fig. 3). Por은 수직형 성장 패턴으로 점막하 침범 여부에 대한 신중한 판단이, sig의 경우는 수평적 성장 패턴으로 병변 경계에 대한 신중한 판단이 필요하다. 미분화형 조기위암에서 종양 경계의 정확한 예측을 위해 색소 내시경 및 협대역 확대내시경(narrow-band imaging with magnifying endoscopy, NBI-ME) 사용은 분화형 조기위암보다 도움이 되지 않다고 알려져 왔다[40-42]. sig는 종종 표재성 점막 변화 없이 상피하 확산 패턴을 보이기 때문이다. 그러나 이후 NBI-ME가 병변 경계 판단에 도움이 됨이 보고되었는데, 이들 연구에서는 암세포 침윤에 따른 점막층의 변화를 바탕으로 NBI-ME의 소견을 extended intervening component pattern(암세포가 증식 영역에 국한); wavy microvessel pattern(암세포가 표면층에서 증식 영역으로 확장), corkscrew pattern(암세포가 전체 점막으로 확장)의 3가지 패턴으로 분류하였다[43-45]. Corkscrew pattern은 미분화형 조기위암의 NBI-ME의 잘 알려진 형태이나, 이는 종양 세포가 점막 전체를 차지할 때 관찰될 수 있다. 즉, 그동안 다른 두 가지 패턴을 NBI-ME가 놓쳤을 수 있으며, 이것이 지금까지 NBI-ME의 역할이 미분화형 조기위암에서 제한적이었던 이유이다. NBI-ME는 sig에서 종양 세포가 차지하는 위치에 따라 이러한 세 가지 유형을 기반으로 종양 경계를 정확하게 예측하는 데 도움이 될 수 있다. 아직까지 내시경 절제술에 있어서 safety margin에 대한 정의가 없는데, 한 연구에서 내시경 완전 절제 이후 절제 변연에 잔여 암세포가 남아있는 경우를 분석하였을 때 sig, por의 미분화형 조기위암의 경우가 위험인자 중 하나였고, 3 mm 미만의 safety margin이 위험인자 중 하나였다[46]. 따라서 미분화형 조기위암의 경우 내시경 절제 이후 절제면에 암세포가 없더라도 3 mm 미만의 safety margin인 경우에는 절제면에 잔여 암세포 가능성을 고려하여 면밀한 추적 관찰이 필요할 수 있다[46]. 내시경 절제 이후 현재의 완전 절제 기준을 벗어나면 일본의 가이드라인에서는 eCURA 시스템에 준하여 추가 수술을 권하고 있다[32]. 하지만 국내 연구에 의하면 내시경 절제술 이후 수평절제연 침범만 양성인 불완전 절제의 경우는 수술적 절제 후 림프절 전이가 관찰되지 않았고[47], 내시경적 추가 치료만으로도 생존율이 우수함을 보고하고 있어서 추가 치료 전략에 대해서는 향후 연구가 필요하다[48].

일반적으로 혼합형(mixed-type) 조기위암의 예후가 불량하며 이 중 미분화형 우세 혼합형의 경우 더 불량한 것으로 보고 되나 내시경 절제 적용 등 차별적 치료전략이 필요한지에 대해 서는 추후 연구가 더 필요하다[39].

진행성 미만형 위암에서 수술적 치료 및 전신항암요법은 아직까지 미만형 위암에서의 차별적 전략이 제시되고 있지는 않다[33]. 전신항암요법의 경우 HER2 발현에 따른 치료 선택이 1차 전략인데[33], 미만형 위암의 경우 장형 위암에 비해 HER2 발현율이 낮기 때문에 미만형 위암 치료를 위한 치료 표적 발굴 및 개발이 필요하다.