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Korean J Helicobacter  Up Gastrointest Res > Volume 19(4); 2019 > Article
내시경 절제술 후 헬리코박터 파일로리 제균 치료

Abstract

Endoscopic submucosal dissection is widely accepted as standard treatment for early gastric cancer; however, long-term management of metachronous gastric cancer after endoscopic resection is an important issue that is gaining much attention. Several prospective and retrospective studies have reported that Helicobacter pylori (H. pylori) eradication can reduce the risk of metachronous gastric cancer after endoscopic resection. Although there is lack of sufficient data regarding this subject, a few studies have reported histologically proven improvement in atrophic gastritis and intestinal metaplasia following H. pylori eradication in patients undergoing endoscopic resection. Therefore, treatment for H. pylori eradication should be considered in this patient population to reduce the incidence of metachronous gastric cancer and improve long-term outcomes.

서 론

최근 수십 년간 위암의 발생률 및 사망률이 감소하는 추세이나 여전히 전 세계적으로 매년 1백만 명 이상의 새로운 환자가 발생하고 이 중 약 75%의 환자가 사망에 이른다[1]. 한국에서는 진단 내시경 기술의 발달 및 국가 암 조기 검진 사업의 확대로 조기에 발견되는 위암의 비율이 높아지고 있는데, 국내 한 단일 기관에 따르면 2011년 해당 기관에서 위암 치료를 받은 환자 중 1기 위암 환자가 전체의 70.6%를 차지하였다[2]. 림프절 전이의 위험이 낮은 조기 위암의 경우 내시경 절제술이 표준 치료법으로 인정되고 있는데, 이는 수술과 비교하여 치료 성적이 떨어지지 않으면서도 합병증을 최소화할 수 있고 위 절제에 의한 삶의 질 저하가 동반되지 않아 선호된다[3-5]. 한편 위의 대부분이 절제되는 수술적 치료와 달리 내시경 절제술의 경우 위암 발생의 고위험 환경인 대부분의 위점막이 그대로 잔존함으로써 이시성 위암의 발생 빈도가 상대적으로 높다. 이전 연구에 따르면 수술 후 이시성 위암의 누적 발생률은 5년에 0.7~0.9%였음에 비하여, 내시경 절제술 후에는 6.1~7.8%로 보고되어 내시경 절제술 후 이시성 위암의 진단 및 치료, 예방이 중요한 과제로 떠오르고 있다[6-8].
헬리코박터 파일로리는 세계보건기구에서 규정한 1급 발암물질로, 위점막에 만성 염증을 유발함으로써 위축성 위염, 장상피화생, 이형성의 단계를 거쳐 위암을 발생시키는 것으로 알려져 있다[9,10]. 헬리코박터 파일로리 감염의 경우 감염의 초기 단계에서는 제균 치료를 통한 위암 발생 감소 효과가 비교적 뚜렷하게 입증되었으나, 위축성 위염이나 장상피화생과 같은 전암성 변화가 진행된 후에는 제균 치료를 통한 위암의 예방 효과가 뚜렷하지 않다는 소위 ‘point of no return’ 가설이 지배적이었다[11-13]. 그러나 최근에는 이러한 전암성 병변을 가진 군에서도 제균 치료 후 위축성 위염 및 장상피화생의 조직학적 호전을 보였다는 연구들이 일부 보고되고 있고, 특히 조기 위암 또는 위선종에 대하여 내시경 절제술을 시행받은 환자들은 대부분 주변 점막에 위축성 위염 및 장상피화생을 동반한 상태로, 이 환자들을 대상으로 제균 치료의 이득을 입증한 대규모 연구가 발표되면서 내시경 절제술 후 헬리코박터 파일로리 제균 치료의 중요성이 강조되고 있다[14-17]. 본고에서는 위암 발생의 고위험군으로 분류되는 내시경 절제술 후의 환자에서 헬리코박터 파일로리 제균 치료를 통하여 얻을 수 있는 효과에 대하여 살펴봄으로써 제균 치료가 가지는 의의를 되새기고자 한다.

본 론

1. 내시경 절제술 후 제균 치료가 이시성 위암 발생에 미치는 영향

1) 메타분석

2014년 Yoon 등[18]은 조기 위암 또는 위선종으로 내시경 절제술을 받은 환자에서 헬리코박터 파일로리 제균 치료가 이시성 위암 발생에 미치는 영향에 대한 첫 메타분석을 보고하였는데, 1997년부터 2014년 3월까지 발표된 3개의 전향적 연구, 2개의 관찰 연구, 8개의 후향적 연구 등 총 13개의 연구가 분석에 포함되었다. 평균 27~61개월의 추적 기간 동안 개별 연구에 포함된 전체 2,382명의 제균 치료군 환자 중 111명(4.7%)에서 이시성 위암이 발생하였고, 3,855명의 비치료군에서는 263명(6.8%)에서 이시성 위암이 발생하여 제균 치료군에서 유의하게 낮은 이시성 위암 발생률을 보였다(우도비[odds ratio], 0.42; 95% 신뢰구간, 0.32~0.56). 3개의 전향적 연구만을 대상으로 분석하였을 때에도 우도비가 0.39 (95% 신뢰구간, 0.20~0.75)로 비슷한 결과를 보였다. 이후 2018년 5월까지 발표된 논문들을 포함한 메타분석이 최근 발표되었는데, 3개의 무작위 배정 연구와 11개의 후향적 연구를 포함한 이 연구에서도 조기 위암 또는 위선종으로 내시경 절제술 후 제균 치료를 받은 군에서 비치료군에 비하여 이시성 위암의 발생률이 유의하게 낮았다(우도비, 0.44; 95% 신뢰구간, 0.34~0.58) [19]. 한편, 앞선 두 개의 메타분석이 내시경 절제술로 치료된 조기 위암 및 위선종 모두를 포함하였음에 비하여 Xiao 등[20]이 2019년 발표한 메타분석에서는 원발 병변으로 조기 위암만을 한정하여 분석하였는데, 이 연구에서도 제균 치료를 하는 경우 이시성 위암 발생 위험에 대한 상대 위험도(relative risk)는 0.46 (95% 신뢰구간, 0.35~0.60)으로 보고되어 이전 연구들과 비슷한 결과를 보였다.

2) 주요 개별 연구 소개

조기 위암 및 위선종으로 내시경 절제술을 받은 환자들에서 제균 치료가 추가적인 위암 발생을 감소시키는가를 입증하기 위해서는 장기간의 대규모 연구가 필요하다. 이에 대하여 가장 먼저 시행된 연구는 1997년 Uemura 등[21]이 발표한 후향적 코호트 연구로, 저자들은 조기 위암의 내시경 절제술 후 제균 치료를 시행한 65명의 환자에서는 2년의 추적 관찰 기간 동안 새로운 위암이 발생하지 않았음에 비하여, 제균 치료를 시행하지 않은 67명의 환자 중 6명(9%)에서 새로운 위암이 발생하였음을 보고하면서 제균 치료가 새로운 위암의 발생을 감소시킬 수 있을 것이라는 의견을 제시하였다.
이를 토대로 약 10년 후 Fukase 등[17]은 일본 그룹에서 다기관 무작위 임상시험을 통한 첫 번째 전향적 연구 결과를 발표하였다. 본 연구에서는 조기 위암에 대하여 내시경 절제술을 시행한 환자를 3년간 추적 관찰하였는데, 비치료군의 9.6% (24/250), 제균 치료군의 3.5% (9/255)에서 이시성 위암이 발생하여 제균 치료군에서 이시성 위암의 발생 위험이 약 66% 감소한 결과를 제시하였다(위험도[hazard ratio], 0.339; 95% 신뢰구간, 0.157~0.729). 다만 본 연구는 최대 추적 기간이 3년으로 짧고, 두 군 사이의 이시성 위암 발생의 차이가 주로 제균 치료 후 1년 이내에 발생하여 동시성 위암, 즉 제균 치료 전 시점부터 존재하였으나 발견되지 않았던 위암이 결과에 영향을 주었을 가능성을 배제할 수 없음이 한계점으로 지적되었다. 그럼에도 본 연구는 처음으로 시행된 무작위 배정 연구로서 큰 의의를 가지며 일본에서 조기 위암 환자에서 제균 치료를 권유하는 근거가 되었다.
2014년 국내에서도 이에 대한 첫 번째 무작위 배정 연구가 발표되었다[22]. 본 연구에서는 단일기관에서 조기 위암 또는 위선종으로 내시경 절제술을 받은 환자들을 중앙 추적 기간 3년간 관찰하였는데, 제균 치료군에서는 10명의 환자에서 이시성 위암이 발생하였고(10/439 [2.3%]), 비치료군에서는 17명에서 이시성 위암이 발생하여(17/441 [3.9%]), 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다(P=0.15). 즉, 일본과 한국에서 각각 처음 발표된 3년 가량의 추적 관찰 기간을 가진 두 무작위 배정 연구가 서로 상반된 결과를 보여주었다. 하지만 국내 무작위 배정 연구에서는 원발 병변으로 조기 위암뿐 아니라 다수의 위선종 환자도 포함하여, 결과적으로 연구 표본수 산출 시 저자들이 가정하였던 이시성 위암 발생률보다 낮은 빈도의 이시성 위암이 발생함으로써 통계적인 검정력이 부족하였을 가능성이 존재하였다. 이에, 저자들은 추적 관찰 기간을 중앙값 71.6개월까지 연장하여 그 결과를 2018년 발표하였다[16]. 후속 연구에서는 제균 치료군 중 18명(4.1%), 비치료군 중 36명(8.2%)에서 이시성 위암이 발생하여 비치료군에서 약 2배의 이시성 위암의 발생 위험이 있었고(위험도, 2.02; 95% 신뢰구간, 1.14~3.56), 특히 이러한 이시성 위암의 예방 효과는 제균 치료 5년 후부터 뚜렷해짐을 밝힘으로써 앞선 단기간 연구와 상반된 결과를 보이게 된 이유로 제시하였다.
한편 Choi 등[14]은 국내 단일기관에서 2003년부터 2013년까지 조기 위암 및 고도 위선종으로 내시경 절제술을 받은 환자들을 대상으로 이중 맹검 무작위 배정 연구를 시행, 그 결과를 2018년 발표하였다. 본 연구에서는 결과 해석에 영향을 줄 수 있는 동시성 위암의 존재 가능성을 배제하고자 제균 치료 후 1년 이내에 발견되는 위암은 분석에서 제외하였다. 중앙 추적 기간 5.9년 동안 제균 치료군 중 14명(14/194 [7.2%]), 비치료군 중 27명(27/202 [13.4%])에서 이시성 위암이 발생하여 제균 치료를 통하여 이시성 위암의 발생 위험이 약 절반으로 감소하였음을 보여주었다(위험도, 0.50; 95% 신뢰구간, 0.26~0.94). 제균 치료 후 감염 지속 여부에 따라 분석하였을 때에도 제균 성공군(9/167 [5.4%])에서 감염 지속군(32/228 [14.0%])에 비하여 이시성 위암의 발생이 유의하게 낮았다(위험도, 0.32; 95% 신뢰구간, 0.15~0.66). 한편, 같은 기간 동안 발생한 이시성 위선종은 제균 치료군에서 16명, 비치료군에서는 17명으로, 제균 치료 여부에 따라 발생률의 차이를 보이지 않았다.

2. 내시경 절제술 후 제균 치료가 생존율에 미치는 영향

조기 위암 및 위선종에 대하여 내시경 절제술로 치료한 환자에서 제균 치료가 장기 생존율에 어떠한 영향을 미치는지에 대한 연구는 많지 않다. 앞서 언급한 Choi 등[14]의 무작위 배정 연구에서 2차 유효성 평가 지표(secondary outcome)로 전체 생존율(overall survival)을 평가하였는데, 추적 기간 중 제균 치료군에서 11명, 비치료군에서 6명이 사망(위암으로 인한 사망은 각 군당 1명)하여 두 군 사이에 의미 있는 차이를 보이지 않았다(위험도, 1.95; 95% 신뢰구간, 0.72~5.27). 즉, 제균 치료가 원발 위암 및 위선종의 치료 후 이시성 위암의 발생 위험은 감소시킬 수 있으나 장기적인 생존율 향상에 기여하지는 못하였다. 오히려 최근 발표된 메타분석에서는 제균 치료 시 통계적으로 유의하지는 않지만 전원인 사망률(all-cause mortality)이 12% 가량 증가함을 보고하였다(상대 위험도, 1.12; 95% 신뢰구간, 0.93~1.34) [23]. 제균 치료 시 위암의 발생률이 유의하게 감소한다는 여러 연구 결과들에도 불구하고 전체 사망률이 다소 증가한 원인은 아직까지 명확히 밝혀지지 못하였는데, 일부 연구에서 관상동맥 질환 환자에서 3제 요법에 포함되는 clarithromycin을 사용하였을 때 뇌혈관 질환 발생 위험(위험도, 1.19; 95% 신뢰구간, 1.02~1.38) 및 10년간의 전원인 사망률(위험도, 1.10; 95% 신뢰구간, 1.00~1.21)이 다소 높았음이 보고되었고, 양성자펌프억제제 사용자 대상 연구에서도 전원인 사망률(우도비, 1.68; 95% 신뢰구간, 1.53~1.84) 및 주요 심혈관계 사건 발생 위험(우도비, 1.54; 95% 신뢰구간, 1.11~2.13)이 높게 보고된 바 있어 제균 치료 시 사용되는 약제들의 2차적인 효과가 사망률의 증가로 이어질 가능성이 조심스럽게 제시되었다[24-26]. 그러나 고혈압 환자를 대상으로 한 최근의 국내 다기관 연구에서는 제균 치료가 심혈관 질환에 의한 사망에는 영향을 미치지 않고, 전체 사망률(위험도, 0.70; 95% 신뢰구간, 0.60~0.82) 및 뇌혈관 질환으로 인한 사망률(위험도, 0.46; 95% 신뢰구간, 0.26~0.81)을 오히려 낮추는 것으로 보고되어 이에 대해서는 아직 논란이 있는 상태이다[27]. 한편 양성자펌프 억제제나 항생제의 사용은 필연적으로 장내 미생물총의 불균형(dysbiosis)을 유발, 숙주의 면역 체계를 교란시키고 유전자 발현을 조절함으로써 다양한 암종의 발생에 기여할 수 있다는 보고도 있다[28-30]. 실제 진료 현장에서 내시경 절제술 후 이시성 위암 예방을 위하여 보편적으로 제균 치료가 권장되고 있음을 고려하였을 때, 제균 치료가 잠재적으로 전체 사망률에 어떠한 영향을 줄 것인가에 대하여 추가 연구가 뒷받침되어야 하겠다.

3. 내시경 절제술 후 제균 치료와 잔여 위점막의 조직학적 변화

위축성 위염의 경우 기존의 일부 연구들에서 제균 치료 후 점막의 위축도가 호전됨을 보였으나 장상피화생의 경우에는 제균 치료 후에도 조직학적인 호전을 보이지 않았다는 연구들이 대부분으로, 이미 위암 발생 과정 중 ‘point of no return’을 지나 제균 치료의 이득을 기대하기 어려운 상태로 간주되어 왔다[11,31,32]. 그러나 이런 전암성 병변을 가진 환자에서도 제균 치료 후 위점막의 조직학적 호전을 보인 연구들이 일부 보고되기 시작하면서 기존의 개념에 변화의 가능성이 제시되고 있다. 헬리코박터 파일로리 제균 치료 후 위점막의 조직학적 변화에 대하여 2007년 발표된 메타분석에서 제균 치료 후 장상피화생은 호전되지 않았으나 전정부와 체부의 위축성 위염은 유의하게 개선되었음을 보고하였고, 이어 2011년에 발표된 메타분석에서도 제균 치료가 위 체부 위축성 위염의 개선에 효과가 있었음을 보였다[32,33]. 이후 2014년 발표된 메타분석에서는 제균 치료 후 전정부 및 체부의 위축성 위염뿐 아니라 전정부의 장상피화생 또한 호전되었음을 보고하였다[34]. 내시경 절제술 후의 환자들은 대부분 위축성 위염과 장상피화생을 동반하고 있는 상태로, 앞서 언급한 2018년 Choi 등[14]의 무작위 배정 연구에서 3년째 추적 관찰 시 제균 치료군 환자의 약 절반에서 체부 소만의 점막 위축이 호전되었고(제균 치료군 48.4% vs. 비치료군 15.0%, P<0.001), 장상피화생 또한 제균 치료군의 약 1/3에서 호전을 보여(제균 치료군 36.6% vs. 비치료군 18.3%, P<0.001) 제균 치료가 내시경 절제술 시행 후 일부의 환자에서 위점막의 조직학적 호전을 이끌어낼 수 있음을 보였다. 다만, 본 연구에서 이러한 조직학적 호전은 체부 대만이나 전정부에서는 뚜렷하지 않았다. 한편, 과거 Uemura 등[21]의 연구에서는 제균 치료 후 전정부와 체부 모두에서 장상피화생이 호전되었던 보고도 있었다.
현재까지 제균 치료가 내시경 절제술 후 환자에서 잔여 위점막의 조직학적 개선에 어떠한 영향을 미치는지에 대한 연구는 일부에 그쳐 결론을 도출하기에 제한적인 상태이다. 향후 잘 고안된 대규모 전향 연구를 통하여 내시경 절제술 후의 제균 치료가 잔여 점막에 분포한 전암성 병변의 조직학적 호전 또는 진행 방지에 도움이 됨을 확인함으로써, 여러 연구들에서 제균 치료 후 이시성 위암의 발생이 유의하게 감소할 수 있었던 기전을 일부 설명할 수 있을 것이다.

결 론

내시경 절제술이 조기 위암 및 위선종의 표준 치료로 자리잡음으로써, 잔여 위점막에 대한 효과적인 관리 전략의 수립은 매우 중요한 문제이다. 본 논고에서 살펴본 바와 같이 내시경 절제술 후 잔여 위에서 이시성 위암의 예방을 통한 장기적인 예후의 개선을 위하여 헬리코박터 파일로리 제균 치료는 적극 고려되어야 한다. 다만, 제균 치료 후에도 이시성 위암 발생의 위험은 여전히 남아 있으므로 규칙적인 내시경 추적검사가 반드시 뒷받침되어야 하겠으며, 내시경 절제술 후 제균 치료가 잔여 위점막의 조직학적 호전 및 환자의 장기 생존율에 잠재적으로 미치는 영향 등은 현재까지 일치된 결론을 도출하지 못한 분야로 이에 대해서도 지속적인 연구가 필요하겠다.

CONFLICTS OF INTEREST

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

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