헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori, H. pylori )는 위염, 위·십이지장 궤양 질환뿐 아니라 위선종, 위암과 같은 위장종양성 질환 발생의 가장 큰 원인이다[1,2]. 제균 치료의 적응증 또한 점차 확장되고 있는 추세로[3], 최근 헬리코박터 감염과 위암 발생과의 연관성이 규명되면서 위암 예방을 위한 가장 중요한 수단으로서 그 중요성이 더욱 더 강조되고 있다[2,4,5]. 특히 높은 위암 발생률을 보이는 일본에서 2013년 헬리코박터 연관성 위염에까지 보험급여 대상을 확장한 이래로, 제균 치료 건수가 급증세를 보이고 있다. 이에 따라 치료 건수 증가와 더불어 항생제 내성 관련 치료 실패가 증가할 것이 예상되었으며[6], 실제 증가하는 것으로 밝혀지고 있어 향후 큰 문제로 대두될 것으로 예상된다[7].

H. pylori에 대한 제균 치료지침은 국가에 따라 상이한 양상을 보이는데, 이는 해당 지역의 인구학적 특성 및 항생제 사용량과 관련된 내성 유병률 차이에 의한다[1,7]. 우리나라의 2013년 개정된 진료지침은 1차 제균 치료로서 클래리스로마이신 포함삼제요법(clarithromycin-containing triple therapy), 2차 제균 치료로서 비스무스 포함 사제요법(bismuth quadruple therapy)을 권고하고 있다[8]. 클래리스로마이신 내성이 의심되는 환자의 경우 비스무스 사제요법을 1차 요법으로 사용토록 권하고 있으나 1차 비스무스 사제요법 실패 시에는 기존에 사용되지 않던 항생제 두 가지를 포함하여 제균 요법을 구성하도록 권유하고 있다[8]. 현재 유럽 가이드라인에서는 이 경우 퀴놀론포함 삼제요법(fluoroquinolone-containing triple therapy)을 권유하고 있으나 우리나라에서는 높은 내성 문제로 인하여 적극적으로 사용하지 못하고 있다[8].

퀴놀론 포함 삼제요법은 레보플록사신(levofloxacin) 혹은 목시플록사신(moxifloxacin)을 아목시실린(amoxicillin), 양성자펌프억제제(proton pump inhibitor, PPI)와 함께 투여하는 제균 치료법으로서 7일에서 14일간 사용된다[9-11]. 그동안 국내보고에 의하면 2000년대 중반 약 70%대의 제균율을 보이는 것으로 알려져 있다[12]. 퀴놀론 포함 삼제요법은 복용이 간편하고 부작용이 적어 비스무스 포함 사제요법의 대체 약제로 널리 연구되었지만 제균율 자체가 기존 비스무스 포함 사제요법에 비하여 뛰어나지 못하였고, 현재는 비스무스 포함 사제요법 실패 후 사용할 수 있는 구제 요법의 하나로 여겨지고 있다[11,12]. 하지만 호흡기내과, 이비인후과 질환에서 사용량 급증으로 인한 내성 유발 가능성이 여러 문헌에서 제시되었고, 이로 인하여 내성 연관 치료 실패의 위험성이 큰 것으로 여겨져 우리나라에서는 널리 사용되고 있지 못한 상태이다[13]. 하지만 최근 발전하고 있는 감수성 기반 치료법에서 퀴놀론 내성이 사전 배제된 경우에 한하여 퀴놀론 포함 삼제요법을 사용해볼 수 있다는 최근 연구가 발표되기도 하였다[11].

한국에서도 2018년부터 소화성 궤양, 저등급 점막관련림프조직 림프종과 조기위암 절제술 후에 해당하지 않더라도 H.pylori에 대한 제균 치료가 가능해짐에 따라 내성 연관 치료 실패가 더 큰 문제로 불거질 가능성이 높다[6,14]. 이에 효과적인 2차 제균 치료법으로서 비스무스 포함 사제요법이 자리잡고 있는 상태이나 부작용이 우려될 경우에 한하여 퀴놀론 포함 삼제요법의 경험적 제균율이 얼마나 될지 알아보는 것은 향후 제균치료법 선택에 큰 도움이 될 것이다. 본 연구기관은 2003년 개원한 이래로 2차 제균 요법으로서 비스무스 사제요법을 쓰기 어려운 사람들 일부를 대상으로 퀴놀론 포함 삼제요법을 시행하고 있는 상태로[4], 그동안의 제균율과 부작용 및 지난 16년간의 변화 추세를 알아보고자 후향적 단일기관 연구를 시행하였다.

H. pylori 제균 치료는 위·십이지장 궤양에 대하여 확실한 적응증을 인정받고 있는 상태이며, 위암 예방에 대해서도 그 효과가 증명이 되었다[2,8]. H. pylori 에 대한 제균 치료 대상이 확대됨에 따라 치료 건수가 증가하고 있으며, 내성 관련 치료 실패의 위험성도 함께 높아지고 있다[1]. 2013년 개정된 한국의 H.pylori 치료 가이드라인에 따르면, 1차 제균 치료가 실패할 경우 비스무스 포함 사제요법을 시행하도록 권유하고 있다[8]. 하지만 실제 비스무스 포함 사제요법은 복용 방법이 매우 불편하고 구역, 구토, 기력 저하, 변비 등의 부작용이 심하여 10일 이상 복용을 완료하기가 매우 어렵지만, 10일 이상 복용할 경우 메트로니다졸(metronidazole) 내성 연관 치료 실패를 극복할 수 있는 것으로 알려져 있어 현재에도 지속 사용 중인 상태이다[8].

2000년대 중반부터 비스무스 포함 사제요법의 대안으로 퀴놀론 포함 삼제요법이 많이 연구되기 시작하였다. 퀴놀론은 세균의 세포 분열에 필수적인 헬리카아제(helicase)를 억제하는 항생제로서[10,13,16], 경구 복용 시 높은 생체 이용률을 보여주고 있어 각종 감염증 및 결핵의 치료에도 사용되고 있다[17]. 또한 H. pylori 치료에 사용되는 수준의 7~14일간의 경구 투여는 기존 비스무스 사제요법에 비하여 유의할 정도로 낮은 부작용 발생 빈도와 약제 순응도를 보여주어 유용한 2차, 3차 제균 요법으로 각광받았었다[1,9,16,18]. 하지만 2010년대에 접어들어 호흡기내과, 이비인후과 질환에서의 퀴놀론 사용이 원인으로 추정되는 퀴놀론계 항생제의 내성 유병률 증가가 관찰되기 시작하였고[13], 이를 보완하기 위하여 14일로 치료 기간을 늘렸음에도 불구하고 기존 비스무스 사제요법에 비하여 높은 제균 효과를 보여주지 못하여 현재 국내의 퀴놀론 관련 연구는 다소 정체되어 있는 상태이다[11,18,19].

본 기관에서는 H. pylori 에 대한 2차 제균 요법으로서, 2010년대 이후에도 연간 약 30예 정도의 퀴놀론 포함 삼제요법을 시행해오고 있다. 내성 증가로 인한 치료 실패 건수가 다소 증가하기는 하였으나 2015년까지는 70% 후반의 제균율을 보여주고 있었다. 이는 국내 타기관에서 보고된 60% 제균율보다는 약 5~10% 가량 높은 것으로 평가된다[19]. 본 기관에서 시행된 퀴놀론 기반 삼제요법은 14일 치료의 비율이 72% 정도로 높았다는 점, 타기관에서는 주로 레보플록사신이 사용되었지만 본 기관에서는 그람 음성균에 대한 항균력이 조금 더 좋은 것으로 알려진 목시플록사신이 사용되었다는 점이 제균율 차이의 원인으로 보인다[9,20]. 그럼에도 불구하고 2013~2015년 기간에서의 PP 제균율이 일시적으로 80%를 상회하였던 것 외에는 80%를 넘은 적이 없어 비스무스 사제요법의 효과에는 미치지 못하였다[14,19]. 하지만 부작용이 적고, 약 92.5% 이상의 환자들이 85% 이상의 좋은 순응도를 보였다는 점을 고려할 때, 비록 제균 효과는 비스무스 사제요법에 미치지 못하였지만 비스무스 사제요법을 사용하기 불가능한 사람에 대하여 적절한 대안이 될 가능성이 있어 보인다. 하지만 2016~2018년간의 조사에서 비록 PP 분석에 한정되어 있기는 하나 통계적으로 유의한 양상의 제균율 감소가 관찰되었다. 최근 본 기관에서 자체적으로 실시한 제균 유병률 조사에서 퀴놀론계 항생제 내성률이 2015년 40%에서 2017~2018년 60%로 급증하는 양상을 보였는데[21], 이는 최근 발표된 전국 다기관 항생제 내성 유병률 조사 결과에서 퀴놀론계 내성률이 최소 20%에서 50%까지 보고되었다는 결과와도 유사하다[7]. 이 점을 종합할 때 향후 퀴놀론계 항생제 포함 제균 치료법의 내성 관련 치료 실패의 위험성이 증가할 가능성을 무시할 수 없을 것으로 보인다.

본 연구에서는 퀴놀론계 항생제 중 목시플록사신 연구만 포함하고 있어 전체 퀴놀론 포함 제균 요법을 정확히 반영하지는 못하는 한계가 있다 [18]. 그러나 이전 제균 유병률 연구에서 목시플록사신과 레보플록사신은 거의 유사한 최소억제농도(minimal inhibitory concentration) 분포를 보이고 있으므로 효과 차이는 유의하지 않을 것으로 예상된다[9]. 과거 경기도 성남 지역은 타지역에 비하여 내성 유병률이 높게 나왔던 사례가 있으며[15], 또한 최근 발표된 전국 단위 연구에서도 지역 간 내성 유병률 차이가 존재하고 있음이 확인되고 있어[7], 이 연구의 결과도 경기도 성남 지역의 높은 내성 유병률에 의하여 과소평가된 상태일 가능성이 있다[13]. 한편, 최근 들어 퀴놀론계 항생제의 안정성, 저혈당, 광과민성 등 신경계, 내분비계 부작용에 대한 우려가 증가하고 있는데, 향후 연구에서 이를 적극 반영하여야 할 필요가 있다[10].

본 연구에서 PPI는 2009년까지 esomeprazole 20 mg 2회/1일 투여로 사용되었다. 이는 esomeprazole 20 mg이 과거 표준 용량으로 사용되었기 때문인데, 최근 Maastricht V 가이드라인에서의 권고사항과 esomeprazole 40 mg 2회/1일 투여법이 좋은 제균 결과를 보여주었다는 자료를 감안할 때, 2009년 도까지의 다소 낮은 제균율의 원인이 내성률의 증가와 함께 esomeprazole 20 mg 2회/1일 투여가 원인일 가능성을 배제하기는 어렵다. 또한, 본 연구에서 조사된 ITT 제균율은 추적 관찰 소실된 사례에 대해서는 제균 실패로 분류하였기 때문에 제균이 되었으나 추적이 되지 않은 환자들이 모두 실패로 분류되어 실제 제균율보다 과소평가되었을 수 있다. 향후 정확한 결과를 얻기 위해서는 가능한 추적 관찰 소실 사례를 줄일 필요가 있다. 궁극적으로 단일군 연구 설계에서 벗어나 잘 설계된 비스무스 사제요법과의 비교 연구가 필요하다.

요약하면, H. pylori 에 대한 2차 제균 치료법으로서 퀴놀론 포함 삼제요법, 목시플록사신 포함 삼제요법은 지난 16년 동안 ITT, PP 분석에서 70%대의 제균율을 보여주었으며, 이는 2차 제균 요법으로서 다소 부족한 결과로 볼 수 있다. 또한 지역사회의 퀴놀론 내성 유병률 증가가 원인으로 보이는 제균율 감소 추세가 가속화되고 있어 향후 추세에 대한 지속적인 관심과 연구가 필요하다.