점막보호제
Mucoprotectants
Article information
Trans Abstract
The gastric mucosa is constantly exposed to gastric acid and pepsin. Moreover, various factors, such as nonsteroidal anti-inflammatory drugs, Helicobacter pylori infection, ethanol, stress, and aging, can damage the gastrointestinal mucosa. Nevertheless, even under these harsh conditions, the gastric mucosa is structurally maintained by various processes, referred to as “defense mechanisms.” Mucosal defense mechanisms are complicated; however, the most important elements are known to be the gastric epithelium and mucus layer, which are stimulated by prostaglandins and nitric oxide. Peptic ulcers result from an imbalance between these aggressive and defensive factors. Methods to prevent or treat peptic ulcers can be classified into two classes: 1) inhibition of gastric acid secretion and 2) promotion of mucosal defense factors. Drugs that reduce gastric acid secretion include proton pump inhibitors, histamine H2 antagonists, and potassium-competitive acid blockers. Mucoprotectants prevent peptic ulcers by promoting peptic ulcer healing. Mucoprotectants can work by two main mechanisms of action; one is independent of prostaglandins, and the other is related to prostaglandin activity. Bismuth, sucralfate, and misoprostol have been traditionally used to protect the gastric mucosa from gastric acid and pepsin. Currently, several mucoprotectants, such as rebamipide, ecabet sodium, polaprezinc, teprenone, and DA-9601, are prescribed in clinical practice. This review aims to provide information to clinicians by examining the characteristics of each drug, including their mechanism of action, research results, effective dose, and side effects.
서 론
위 점막은 염산(0.1 mol/L), 펩신 및 담즙산염(bile salts)을 포함하여 점막에 손상을 줄 수 있는 다양한 내인성 인자들에게 끊임없이 노출되어 있고, 약물이나 술 그리고 박테리아 등과 같은 외인성 요인들에도 많은 영향을 받는다[1]. 그럼에도 불구하고 점막이 손상되지 않고 그 기능을 유지하는 것은 위 점막이 여러 가지 방어기제를 갖추고 있기 때문이다.
정상적인 환경에서 점막 방어 시스템은 점액-중탄산염(bicar-bonate)-인지질 장벽으로 일컬어지는 상피 전(preepithelial) 인자, 상피(epithelial) 장벽(밀착연접[tight junctions]으로 연결된 표면 상피 조직으로써 중탄산염, 점액, 인지질, 프로스타글란딘 [prostaglandins, PGs], trepoil peptide 및 열충격단백질[heat shock protein, HSP] 등을 생성함), 전구세포들(progenitor cells; 성장인자, PGE, 2 survivin 등에 의해 조절됨)의 증식으로 인한 지속적인 세포 재생, 점막 미세혈관을 통한 혈액 공급, 내피세포에서 생성하는 PGs와 산화질소(nitric oxide) 그리고 감각 신경지배(sensory innervation) 등의 복합적인 기전에 의해 유지된다[1-3]. 하지만 유해한 요인들이 점막 방어 시스템을 능가하는 경우에는 점막 손상이 발생할 수 있는데, 점막 손상을 일으키는 요인들 중 대표적인 것으로는 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 감염과 비스테로이드 소염제(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs), 아스피린 등의 약제 그리고 스트레스로 인한 점막 질환 등이 있다[4].
점막의 손상을 예방하거나 손상된 점막을 치료하기 위한 약제(소화성 궤양 용제)들은 크게 공격인자억제제와 방어인자 증강제로 나누어진다. 공격인자억제제에는 양성자펌프억제제, H2 수용체 길항제, 칼륨 경쟁적 위산분비억제제(potassium competitive acid blockers) 등이 있고, 방어인자 증강제에는 PG 제제, 점막보호제, 점막 혈류 촉진제, 점막 피복제 등이 포함된다. 그중에서도 비스무트(bismuth), 수크랄페이트(sucralfate), 미소프로스톨(misoprostol)과 같은 약제들은 소화성 궤양이 있는 환자에서 위산 및 소화 효소로부터 위장의 상피를 보호하기 위해 전통적으로 사용되어져 왔다[5]. 그리고 이러한 약제들 외에도 레바미피드(rebamipide), 에카베트나트륨(ecabet sodium), 폴라프레징크(polaprezinc), 테프레논(teprenone), DA-9601 등도 현재 임상에서 사용하고 있는 방어인자 증강제들이 되겠다. 약물 기전의 측면에서 살펴보면, 점막보호제는 방어인자 증강제에 포함되어 있기는 하지만, 실제 임상에서 그리고 여러 문헌에서도 방어인자 증강제와 점막보호제는 혼용되고 있다. 이에 본고에서는 점막보호제와 관련하여 각각의 작용 기전 및 여러 연구 결과들을 기반으로 약제들의 특성에 대해 알아보고자 한다.
본 론
1. 수크랄페이트(sucralfate)
1) 작용 기전
수크랄페이트는 수산화 알루미늄(aluminum hydroxide, Al(OH)3)이 부착된 수크로스(sucrose)의 octasulfate로 구성된다[6]. pH 4 미만의 산성 환경에서 수크랄페이트의 Al(OH)3은 해리되고 sulfate 음이온(anion)이 삼출물에 있는 양이온(cation)를 띤 단백질과 결합하여 폴리음이온 겔(polyanion gel)을 형성하는데, 이로 인해 수크랄페이트는 투약 후 최대 6시간 동안 상피세포와 궤양저에서 관강 내용물과 점막 사이의 물리적 장벽 역할을 할 수 있는 것으로 알려져 있다[6-8]. 또한 수크랄페이트는 펩신을 직접적으로 흡착하여 펩신의 활성을 억제하고, 담즙산염도 흡착하여 점막의 손상을 막는 데 도움을 준다[9]. 이 외에도 수크랄페이트는 PGs 생성을 증가시켜 점액 및 중탄산염의 생성을 증가시키고, 표피 성장인자(epidermal growth factor)와 조직 생산인자(tissue growth factor)를 조직에 결합시켜서 혈관 생성 및 조직의 복구를 촉진한다[10].
2) 연구 결과
점막보호제로서의 수크랄페이트와 관련하여서는 예전에 발표된 연구들이 많은 편이었으며, 비교적 최근에 수크랄페이트와 H2 수용체 길항제가 중환자들에서 스트레스 궤양을 얼마나 예방할 수 있는지에 대해 비교한 메타분석 연구가 보고되었다. 21개의 무작위 대조군 연구들(randomized controlled studies, RCTs)에서 3,121명의 환자가 포함되었는데, 임상적으로 중요한 위장관 출혈 여부에 있어 수크랄페이트는 H2 수용체 길항제에 비해 상대위험도가 1.19로 높기는 하였으나 통계적으로는 두 약물의 위험도가 대등한 것으로 나타났다(RR, 1.19; 95% CI, 0.79~1.80; P=0.42, I2=0%) [11]. 중환자실 획득 폐렴의 위험 측면에서는 수크랄페이트가 H2 수용체 길항제보다 낮은 것으로 확인되었다(RR, 0.84; 95% CI, 0.72~0.98, P=0.03, I2=0%) [11]. 이외에도 수크랄페이트는 사망 위험(RR, 0.95; 95% CI, 0.82~1.10; P=0.51, I2=0%)이나 중환자실 재실 기간(OR, -0.39; 95% CI, -1.12~0.34; P=0.29, I2=0%)에도 영향을 주지 않아서, 수크랄페이트는 중환자들에게 사용함에 있어 H2 수용체 길항제에 비해 열등하지 않음을 보여주었다[11].
3) 용법
수크랄페이트는 pH 3.5 미만에서 효과적으로 궤양저에 부착하므로 투약은 매 식사 60분 전에 할 것을 권고하고 있으며[6], 용량은 활동성 소화성 궤양에서는 1회 1 g, 1일 3회, 역류성식도염에는 1회 1 g, 1일 4회 복용한다.
4) 부작용
수크랄페이트의 가장 흔한 부탁용은 변비(약 2%)이며, 알루미늄 과부하의 위험이 있는 신부전 환자들에서는 신경독성과 빈혈이 발생할 수 있으므로 사용을 피해야 한다[12]. 또한 수크랄페이트에 의해 형성된 겔 층은 다른 약물들(페니토인, 디곡신 케토코나졸, 플루오로퀴놀론계 항생제)의 흡수를 저하시킬 수 있으므로, 이러한 약물들과 같이 복용하는 경우에는 다른 약물들을 투여한 뒤 적어도 2시간 후에 수크랄페이트를 복용해야 한다.
2. 비스무트(bismuth)
1) 작용 기전
위 점막보호에 있어 비스무트는 다양한 역할을 하는데, colloidal bismuth subcitrate (CBS)는 비스무트, 시트르산(citrate), 하이드록시기(hydroxyl group)로 구성되며 물에 용해될 때 콜로이드를 만든다. 이렇게 만들어진 콜로이드는 다시 점액과 복합체를 형성한 후 궤양저에 부착하여 궤양 조직을 보호하고, 궤양의 변연에서는 대식세포를 유도하며 PGs과 점액 및 중탄산염의 점막 생산을 자극함으로써 점막보호 기전을 촉진한다[8]. 또한, 직접적인 항균제 효과를 가질 뿐 아니라, 장독소와 관련하여서는 비스무트와 살리실산(subsalicylate)의 복합제인 bismuth subsalicylate (BSS)가 감염성 설사에서 배변의 빈도를 감소시키고 대변의 경도를 단단하게 하기 때문에 감염성 설사 환자의 치료에 사용된다[13].
BSS의 기전에 대해 조금 더 자세히 살펴보면, BSS는 위에서 가수분해 되어 비스무트와 살리실산으로 분리된다. 살리실산은 거의 대부분이 혈액으로 흡수되지만, 비스무트는 혈액으로 흡수가 잘 되지 않기 때문에 비스무트는 위장관 내에서 bismuth salts 형태로 남아 있게 되고, 이렇게 남은 비스무트가 앞서 언급했던 위 점막보호를 위한 여러 작용들을 한다[14]. 헬리코박터 파일로리 감염과 관련한 직접적인 항균제 효과를 갖는 부분에서, 비스무트는 소화성 궤양의 원인인자인 헬리코박터 파일로리 제균 치료에 사용되고 있는데, 헬리코박터 파일로리가 점막 세포에 결합하는 것을 방지하여 염증을 감소시키고 궤양의 치유를 촉진하는 등의 역할을 한다[15].
2) 연구 결과
1990년대 이후, 상부위장관 질환의 측면에서 비스무트와 관련된 연구들은 헬리코박터 파일로리 제균 치료에서 비스무트의 효과에 대한 내용들이 대부분이었다. 헬리코박터 파일로리를 치료함에 있어 비스무트를 단독으로 사용하는 것은 상대적으로 효과가 적은 방법이지만, 기존의 제균 요법에 비스무트를 추가하였을 때에는 기존 치료에 비해 전체 제균율을 약 20~30% 향상시켰고, 항균제 내성이 있는 헬리코박터 파일로리에서도 제균율을 증가시킴을 입증하였다[16]. 헬리코박터 파일로리 감염의 1차 제균 치료로써 비스무트를 추가한 제균 요법(양성자펌프억제제, 비스무트, 메트로니다졸, 테트라사이클린으로 구성된 비스무트 포함 4제요법은 제외함)과 비스무트를 포함하지 않은 제균 요법을 비교한 메타분석 연구 결과가 보고되었다. 총 25개의 RCTs, 3,990명의 환자가 포함되었고, 비스무트를 추가한 제균 요법은 비스무트를 포함하지 않은 제균 요법에 비해 제균율이 높은 것으로 나타났다(OR, 1.83; 95% CI, 1.57~2.13) [17]. 25개의 RCTs 중 7개의 RCTs는 동일한 제균 요법을 처방하되 시험군만 비스무트를 추가하여 확인한 것이었는데, OR은 2.81 (95% CI, 2.03~3.89)로 비스무트를 추가한 군에서 더 높은 제균율을 보여주었다[17]. 또한 클라리스로마이신의 내성률이 15% 이상으로 높은 지역에서 시행한 5개의 연구를 분석한 결과에서도 비스무트를 추가한 제균 요법이 더 나은 제균율을 보여주었고(OR, 1.60; 95% CI, 1.07~2.39), 클라리스로마이신 내성이 확인된 헬리코박터 파일로리 감염 환자들을 대상으로 한 4개의 연구에서도 비스무트를 추가한 요법은 더 높은 제균율을 보여주었다(OR, 10.64; 95% CI, 2.96~39.53) [17].
소화성 궤양의 치유에 있어 CBS의 효과를 정리했던 종설에 따르면, CBS (480 mg/day)는 위약에 비해 위궤양 및 십이지장 궤양의 치유를 보다 효과적으로 유도하였고, H2 수용체 길항제와 비슷한 정도의 치유 능력을 갖추는 것으로 보고되었다[18]. 또한 궤양의 재발을 예방하는 효과면에서 H2 수용체 길항제와 비교하여 CBS는 궤양 치유 후 12개월 이내의 십이지장궤양 재발률을 유의하게 낮추는 것으로 확인되었고[19], 메타분석 연구에서도 CBS를 추가한 요법만이 후속 재발률에 영향을 미친다는 것을 보여주었다[20]. CBS의 위 점막보호 효과는 궤양 치유 후 12개월 이상 지속되지 못하는 것으로 보이나, 한 연구에서는 CBS가 H2 수용체 길항제와 거의 동등한 효과로 24, 36, 48개월까지의 궤양 재발률을 낮춘다고 보고하였다[21]. 하지만 비스무트의 부작용을 고려할 때, 장기간의 비스무트 사용은 추천되지 않는다.
3) 용법
용량은 1회 600 mg, 1일 2회, 아침, 저녁 식전 30분에 투여하거나 1회 300 mg, 1일 4회 식전 30분 및 저녁 식후 2시간에 투여할 수 있다.
4) 부작용
비스무트의 흔한 부작용으로는 오심, 설사 그리고 대변의 색이 변하거나 검은 색의 대변을 보는 것 등이 있는데, 대변이 검게 변하는 것은 대장에서 황화 수소(hydrogen sulfide)와 반응하여 황화 비스무트(bismuth sulfide)를 형성하기 때문이다[8]. 드물지만 비스무트의 과다 섭취로 인한 비스무트 독성도 발생할 수 있으며, 독성 증상은 혀와 치아가 검게 변하면서 피로, 기분 변화 및 정신 상태가 악화되는 것으로 나타난다[22]. BSS의 경우 매우 드물긴 하지만 환자에게 치명적인 신경독성을 유발할 수 있으므로 주의를 요한다[22].
3. 미소프로스톨(misoprostol)
1) 작용 기전
미소프로스톨은 합성 PGE1 유사체로 위의 벽세포에 있는 PGE1 수용체를 직접적으로 자극하여 히스타민에 의해 유발되는 cAMP를 억제한다. 억제된 cAMP는 기저 및 야간 위산 분비를 감소시키며, 음식이나 술, NSAIDs, 히스타민, 카페인 등의 이차적인 자극에 의한 위산 분비도 낮추는 것으로 알려져 있다[23].
이외에도 미소프로스톨은 점액과 중탄산염의 분비와 더불어 점막과 점막하층의 부종을 유발하여 점막 이중층(bilayer)을 두꺼워지게 하고, 수소이온의 역류를 감소시킨다[24]. 이를 통해 점막 혈류의 조절을 개선하여 궁극적으로는 새로운 세포 들을 생성해 내는 점막의 능력을 보존시키는 역할을 한다[24]. 따라서 미국의 식품의약국에서는 궤양 발생의 위험이 높은 NSAIDs를 복용하는 환자에서 NSAIDs에 의한 위궤양의 예방과 치료를 위한 목적으로 미소프로스톨의 사용을 승인하였다[25].
고령화 시대에 접어듦에 따라 아스피린이나 NSAIDs를 복용하는 환자들이 늘어나면서 원인불명의 위장관 출혈(obscure gastrointestinal bleeding, OGIB) 환자들도 증가하고 있는데, OGIB의 대부분은 소장에서 기인하는 것으로 알려져 있다[26]. 소장에서도 미란과 궤양 등 다양한 점막 손상이 발생하며, 소장 궤양 역시 약물들로 인해 점막의 PG 합성이 저해되어 발생하는 경우가 많다. 하지만 소장은 위와는 달리 소장 자체가 알칼리 환경이기 때문에, 산 억제제는 소장 궤양의 치료에 도움이 되지 못한다[27]. 2000년대에 들어 소장 궤양이나 소장 손상의 치료에 있어 미소프로스톨의 효과를 확인한 연구들이 보고되었고, 그 결과를 바탕으로 현재 임상에서는 약물로 인한 소장 궤양이나 손상의 치료에 미소프로스톨을 사용하고 있다.
2) 연구 결과
위궤양 및 십이지장궤양이 있으면서 NSAIDs를 지속적으로 사용하는 환자들을 대상으로 8주간 오메프라졸 20 mg 1일 1회, 40 mg 1일 1회, 그리고 미소프로스톨 200 µg, 1일 4회 투여 후 소화성 궤양을 치유된 정도를 확인한 무작위, 이중 맹검 연구 결과를 살펴보면, 오메프라졸 20 mg은 76% (233/308), 오메프라졸 40 mg은 75% (237/315), 미소프로스톨 200 µg은 71% (212/298)로 궤양이 치유된 것을 확인하였고, 통계적인 유의성은 관찰되지 않았다[28]. 저자들은 동일한 환자들에서 오메프라졸 20 mg, 1일 1회, 미소프로스톨 200 µg, 1일 2회 그리고 위약군으로 나누어 6개월 동안 유지 요법을 시행하였는데, 각각의 관해율은 오메프라졸군 61%, 미소프로스톨군 48%, 위약군 27%로 나타나서 오메프라졸군의 관해율이 통계적으로 높았다(P=0.001) [28]. 따라서 소화성 궤양을 치료에 있어 미소프로스톨은 산분비억제제 정도의 효과를 가지지만, 유지 요법으로의 효과는 산분비억제제에 미치지 못함을 보여주었다.
NSAIDs를 사용하는 환자들에서 산분비억제제와 점막보호제가 갖는 위장관 잠재 출혈(occult gastrointestinal bleeding)의 위험 감소 효과를 확인한 국내 연구 결과에 따르면, 미소프로스톨은 미소프로스톨을 사용하지 않는 환자들에 비해 위험비(hazard ratio, HR)가 0.47 (95% CI, 0.23~0.95)로 확인되었다. 이 연구에서는 양성자펌프억제제(HR, 0.30; 95% CI, 0.20~0.44), H2 수용체 길항제(HR, 0.35; 95% CI, 0.29~0.43), 레바미피드(HR, 0.43, 95% CI, 0.35~0.51) 역시 통계적으로 유의하게 위장관 잠재 출혈을 낮추는 것으로 나타나서, 미소프로스톨과 같은 점막보호제가 산분비억제제만큼 NSAIDs를 사용하는 환자들의 위장관 손상 위험을 낮출 수 있다고 하였다[29].
저용량 아스피린이나 NSAIDs를 복용하고 있는 OGIB 환자들의 소장 궤양과 미란의 치료에 있어 미소프로스톨의 효과와 안전성을 확인한 무작위, 이중 맹검, 위약대조, 3상 연구가 보고되었다. OGIB이 있으면서 상부위장관 내시경과 대장 내시경 결과가 정상인 환자들에게 캡슐 내시경을 시행한 뒤 경구 미소프로스톨 200 µg 또는 위약을 1일 4회 8주간 투여하였고, 8주 이후 다시 캡슐 내시경을 시행하여 소장의 점막 상태를 비교하였다[30]. 그 결과 8주 동안 소장 궤양이나 미란이 완전 치유된 비율은 미소프로스톨군에서 54% (27/50), 위약군에서 17% (9/52)로 나타나서 통계적으로 유의하게 미소프로스톨이 효과적임을 보여주었고(P=0.0002), 부작용에 있어서도 미소프로스톨군과 위약군에 차이가 없음을 확인하였다(미소프로스톨군 46% vs. 위약군 42%). 가장 흔한 부작용은 복통이었고, 다음으로는 구역 또는 구토, 설사의 순이었다[30].
3) 용법
NSAIDs 투여로 인한 위염, 십이지장염 및 소화성 궤양의 치료에는 1일 200 µg, 4회를 식사 시, 취침 시에 경구 투여하고, NSAIDs 투여로 인한 위염, 십이지장염 및 소화성 궤양의 예방에는 1일 400~800 µg을 식사 시와 취침 시에 분할 경구 투여한다.
4) 부작용
미소프로스톨의 부작용은 대부분 경한 편이다. 빈도면에서는 설사와 복통이 가장 흔하며 투약한 환자들의 약 30%에서 보고된다. 미소프로스톨은 장에서 수분과 전해질의 분비를 촉진하여 경련성의 복통을 동반한 설사를 일으키고, 이는 미소프로스톨의 대사 과정 중 misoprostolic acid가 분비되기 때문인 것으로 알려져 있다[8]. 또한 PG는 자궁 내막의 평활근세포에 결합하여 자궁을 수축하는 효과(uterotonic effects)를 갖는데, 미소프로스톨도 태반 및 자궁의 수축을 유발하여 유산을 일으킬 수 있으므로 임산부의 사용을 금한다[31].
4. 레바미피드(rebamipide)
1) 작용 기전
레바미피드는 소화성 궤양의 치료 목적으로 일본에서 만들어진 약제이다. 레바미피드의 주요 기전은 PG을 유도하고 점액 당단백질(mucus glycoprotein)의 합성을 자극하며, 활성산소(reactive oxygen species), 염증성 사이토카인 및 케모카인 그리고 호중구의 활성화를 억제시켜서 점막을 보호한다[32,33]. 동물 실험에서 밝혀진 바에 따르면 레바미피드는 cyclooxygenase (COX)-2를 유도하여 세포보호 PGs의 생성에 기여하고, PGE2 receptor EP4 (PGEP4) 유전자 발현을 자극하여 점액 분비를 활발하게 하였다[34,35]. 또 다른 세포보호 기전에 있어서도, 레바미피드는 여러 성장인자들에 영향을 미쳤는데, 표피 성장인자, 혈관 내피세포 성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF)를 활성화시켰고 헬리코박터 파일로리를 감염시켜 위궤양을 만든 쥐에서는 세포의 재생을 향상시켰으며 세포 자멸사(apoptosis)와 염증을 낮추기도 하였다[34,36]. 이외에도 레바미피드는 세포보호 단백질인 열충격단백질을 유도하고, 산화질소에도 영향을 줄 수 있을 것으로 추측되었는다[34]. Suzuki 등[37]은 아스피린으로 인한 위의 출혈성 병변들에서 레파미피드가 zonula occludins (ZO)-1의 발현을 유지하여 위 점막 투과성의 변화를 억제함으로써 위 상피 장벽을 보호하는 역할을 한다고 보고하기도 하였다.
레바미피드는 지방 친화성이 높은(lipophilic) 화합물이기 때문에 물에서는 녹지 않는다[38]. 또한 약산성(pKa=3.38)의 특징을 가지기 때문에 레바미피드의 용해도는 pH에 크게 의존하는데, pH가 1.2인 인공 위액에서는 용해도가 0.049 µg/mL인 것에 반해, pH 6.8인 인공 장액에서는 용해도가 2,048 µg/mL로 크게 증가하였다[39]. 레바미피드는 용해도가 낮고 장막을 통한 투과성이 좋지 않아서 일부만 흡수될 뿐 대부분은 위장관 내에서 분포되어 점막보호 효과를 나타내는 비율이 높았으며, 복용량의 10%는 소변으로 배설되었다[40]. 약물 상호작용과 관련해서 레바미피드는 cytochrome P450 (CYP) 1A2-, 2C9-, 2C19-, 2D6-, 2E1와 3A4-를 매개로 하는 약물대사에 억제 효과를 거의 나타내지 않는 것으로 나타나서, 다양한 약물을 사용하는 환자들에게 비교적 안전하게 사용해 볼 수 있을 것으로 고려되었다[41].
2) 연구 결과
NSAIDs에 의해 발생하는 위장관 합병증의 예방 효과를 알아보기 위해 레바미피드와 미소프로스톨을 비교한 다국적 다기관 RCT가 보고되었는데, 연구에 참여한 환자들은 NSAIDs를 복용하면서 레바미피드 1일 100 mg, 3회 또는 미소프로스톨 1일 200 µg, 3회를 12주간 복용하였다. 위 점막 손상 정도를 내시경으로 평가하였을 때, 활동성 위궤양의 빈도(레바미피드군 3.9% vs. 미소프로스톨군 1.9%), 소화성 궤양의 빈도(레바미피드군 4.5% vs. 미소프로스톨군 4.4%), 고위험군에서의 소화성 궤양 발생률(레바미피드군 4.0% vs. 미소프로스톨군 3.9%) 측면에서 양 군 간에 차이를 보이지 않았다. 하지만 설사, 복통, 복부 팽만감 등의 부작용은 미소프로스톨군에서 더 높은 것으로 나타나서, 장기간 NSAIDs를 사용하는 환자들에게 레바미피드는 미소프로스톨만큼 유용하게 그리고 부작용면에서는 보다 안정적으로 사용할 수 있을 것으로 생각되었다[42].
또한 NSAIDs와 관련하여 레바미피드가 NSAIDs 유발 위창자병증(gastroenteropathy)을 예방하고 치료하는 데 있어 효과와 안전성을 평가한 메타분석 연구 결과가 보고되었다. 15개의 RCTs, 965명의 환자들이 분석되었는데, 레바미피드는 단기간의 NSAIDs 유발 위창자병증에 대해 위약보다 효과적인 것으로 확인되었다. 하위집단 분석 결과, 레바미피드는 양성자펌프억제제, H2 수용체 길항제, 미소프로스톨이 포함된 전통적인 치료법과 비교하여 효과가 동등하거나 우월하지 않은 것으로 나타났다. 하지만 소장 손상과 관련하여서는 레바미피드는 위약에 비해 효과적이라는 것을 보여주였다(HR, 2.70; 95% CI, 1.02~7.16; P=0.045). 평균 부작용 발생률은 36.1% (0.0~70.7%)였으나 심각한 부작용은 없어서, 레바미피드는 NSAIDs 유발 위창자병증, 특히 소장의 손상에 효과적인 비교적 안전한 약물로 생각되었다[43].
최근 아스피린으로 인한 위와 소장의 점막 손상을 억제시키는 약물들의 순위를 평가한 메타분석 연구가 보고되었는데, 10개의 RCTs, 503명의 환자들이 분석에 포함되었다. 각기 다른 11개의 약물들을 비교하였고, 11개의 약물들은 오메프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸, 파모티딘, geranylgeranylacetone, 미 소프로스톨, 라니티딘 비스무트 시트레이트(ranitidine bismuth citrate), 고추(chili), phosphatidylcholine complex, 오메프라졸+레바미피드, 위약이었다. 그 결과 레바미피드를 단독으로 사용한 것은 아니지만 오메프라졸+레바미피드군이 아스피린에 의한 위장관 점막 손상의 치료에 가장 효과적인 것으로 확인되었다[44].
3) 용법
용량은 1회 100 mg을 1일 3회 경구 투여하며, 위궤양의 경우에는 아침, 저녁 및 취침 전에 투여하는 것으로 되어 있다.
4) 부작용
레바미피드의 부작용은 흔하지 않으며, 대부분의 부작용 역시 경한 편이라서 용량을 조절하는 것만으로도 호전된다. 흔한 부작용으로는 변비, 더부룩함, 설사, 구역 또는 구토가 있고, 과민증과 발진은 레바미피드를 투여한 환자의 1% 미만에서 보고되었다[42].
5. DA-9601
1) 작용 기전
DA-9601은 쑥(artemisia asiatica)의 에탄올 추출물로 국내에서 개발된 천연물 신약이다. DA-9601은 위 점막에서 슈퍼옥사이드(superoxide)와 하이드록실 라디칼(hydroxyl radials)을 소거하여, 항염 작용, 점막 상피세포 재생, 세포보호 사이토카인을 강화시킨다[45]. 또한 PG의 생합성을 촉진하여 점액 분비를 증가시키고 위 벽세포를 보호하여 항산화 해독기전이 있는 글루타치온(glutathione)의 양을 증가시킴으로 위염의 치료와 예방에 도움을 준다[45].
2) 연구 결과
한국인 미란성 위염 환자 512명을 대상으로 DA-9601의 효과를 확인한 이중 맹검, 위약 대조군 3상 연구 결과, DA-9601 180 mg을 2주간 투여하였을 때 내시경적으로 미란이 호전된 빈도는 56%였고, 대조군으로 사용된 세트라제이트(cetraxate) 600 mg의 36%에 비해 의미있게 높은 호전율을 보여주었다[46]. NSAIDs에 의한 위십이지장 손상에 대한 DA-9601의 효과를 확인하기 위해 국내에서 무작위, 이중 맹검, 비열등성 연구도 시행되었다. 266명의 건강 자원자들에게 4주 동안 NSAIDs와 DA-9601 60 mg, 1일 3회 또는 미소프로스톨 200 µg, 1일 3회를 투여하였는데, DA-9601과 미소프로스톨이 위를 보호하는 정도가 각각 85.0%와 95.2%로 나타나서 DA-9601이 기존의 미소프로스톨에 비해 열등하지 않음을 확인하였다[47]. 부작용 면에서는 DA-9601이 미소프로스톨에 비해 적은 것으로 나타나서(56.4% vs. 69.2%, P=0.031), DA-9601은 미소프로스톨보다 안전하게 사용해 볼 수 있을 것으로 생각되었다[47].
3) 용법
용량은 1회 60 mg을 1일 3회 경구 투여한다.
4) 부작용
DA-9601에는 유당이 들어있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), lapp 유당분해효소 결핍증(lapp lactase deficiency), 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자들에게는 투여하지 않아야 한다. 국내에서 시행된 3상 임상시험 결과에 따르면, 1% 미만의 빈도로 구역, 식욕부진, 설사, 구토, 속쓰림, 상복부 통증, 어지러움, 두통, 발진, 가려움, 간효소수치 상승 등이 나타났다[46].
6. 테프레논(teprenone)
1) 작용 기전
테프레논은 열충격단백질 70 (HSP 70)을 활성화하여 작용하는 비고리형 이소프레노이드 화합물(acyclic isoprenoid compound)이며, HSP70은 위산 분비에 영향을 미치지 않으면서 NSAIDs로 인한 점막 손상을 예방하는 세포 보호 단백질로 알려져 있다[48]. 이 외에도 테프레논은 산화질소의 형성을 자극하여 위 점액 분비 및 세포 재생을 촉진하고 위의 혈류를 증가시킴으로써 위염과 위궤양의 치료에 사용된다[49].
2) 연구 결과
장기간 NSAIDs를 복용하는 환자들을 대상으로 테프레논이 위장관 부작용을 감소시키는 효과가 있는지를 확인한 메타분석 연구가 최근 발표되었다. 7개의 무작위 대조군 연구가 포함되었는데, 분석 결과, 약물 투여 후 12주를 기준으로 테프레논은 대조군에 비해 통계적으로 의미있게 위장관 궤양을 감소시키는 것으로 나타났다(HR, 0.37; 95% CI, 0.17~0.81; P=0.01) [46]. 하지만 저용량 아스피린을 복용하는 환자들에게 파모티딘 혹은 테프레논을 12주 동안 투여한 후 위와 십이지장의 점막 손상을 확인한 연구 결과를 살펴보면, 파모티딘이 점막의 미란을 의미있게 호전시킨 것에 비해(P=0.006), 테프레논은 통계적으로 의미있는 점막 호전을 증명하지 못하였다[50].
3) 용법
용량은 50 mg을 1일 3회 식후에 경구 투여한다.
4) 부작용
테프레논 역시 DA-9601과 마찬가지로 유당이 들어있으므로, 갈락토오스 불내성, lapp 유당분해효소 결핍증, 포도당-갈락토오스 흡수장애 등의 유전적인 문제가 있는 환자들에게는 투여하지 않아야 한다[51]. 그 외에는 드물지만 구역, 구갈, 설사, 변비, 간효소수치 상승, 두통, 콜레스테롤수치 상승 등이 나타날 수 있다. 발진, 전신가려움증 등의 증상이 발생하면 투여를 중지한다.
7. 에카베트나트륨(ecabet sodium)
1) 작용 기전
에카베트나트륨은 소나무의 송진에서 추출한 천연물 유래 성분의 약으로 위궤양의 치료 목적으로 사용된다. 에카베트나트륨은 단백질에 결합하여 복합체를 형성하고, 이렇게 만들어진 에카베트나트륨 복합체는 펩신의 활성을 감소시켜서 펩신에 의해 점액 당단백질이 단백질 분해되는 것을 방지하고, 위 점막에서 PGE2와 프로스타사이클린(prostacyclin)의 합성을 증가시키는 작용을 한다[52-54]. 이외에도 점막 혈류, 점액 및 중탄산염의 분비를 증가시켜서 위 점막 방어 능력을 향상시킨다[55]. 레바미 피드와 마찬가지로 에카베트나트륨도 일부만 흡수되고 대부분은 위 내에서 국소적인 점막보호 효과를 가지는 것으로 알려져 있다.
2) 연구 결과
에카베트나트륨은 한국, 일본, 중국 등 동아시아 지역에서 주로 사용되기 때문에 대부분의 연구들이 동양인을 대상으로 이루어졌다. 내시경으로 위궤양이 진단된 일본인 환자 200명을 대상으로 시메티딘 400 mg, 1일 2회 단독 투여 또는 시메티딘 400 mg과 에카베트나트륨 1 g을 1일 2회 동시에 투여하여 위궤양의 치유 정도를 확인한 무작위 전향적 연구가 시행되었다. 4주 및 8주에 각각 내시경을 시행하여 위궤양의 치유 정도를 확인하였는데, 4주 및 8주 모두 시메티딘+에카베트나트륨군이 시메티딘 단독 사용군에 비해 통계적으로 의미있게 위궤양이 호전되었다(4주, 시메티딘+에카베트나트륨군 vs. 시메티딘군, 60% vs. 36%, P<0.01; 8주, 시메티딘+에카베트나트륨군 vs. 시메티딘군, 90% vs. 64%, P<0.001) [56]. 에카베트나트륨을 단독으로 사용하지 않았다는 제한점이 있으나, 에카베트나트륨이 위궤양을 호전시키는 데 도움이 된다는 것을 증명하였다.
건강 자원자들에게 저용량 아스피린 100 mg, 1일 1회 단독 또는 저용량 아스피린 100 mg, 1일 1회와 에카베트나트륨 1.0 g, 1일 4회를 2주간 복용시킨 후 소장 점막 손상에 대해 에카베트나트륨의 예방 효과를 확인한 무작위, 이중 맹검, 파일럿연구(n=24)가 최근에 시행되었는데, 약물 복용 전과 후에 캡슐내시경을 시행하여 점막 손상 정도를 확인하였다. 저용량 아스피린 단독 투여군에서는 소장 점막 병변의 수가 의미있게 증가한 반면(P=0.0059), 저용량 아스피린과 에카베트나트륨을 동시에 투여한 군에서는 소장 점막 병변의 수에서 통계적인 차이를 보여주지 않았다(P=0.0586) [57]. 그중에서도 소장 점막 병변의 수는 캡슐내시경 시행 후 초반 1/3 시점에서 더욱 차이가 없는 것으로 나타나서(P=0.2969), 에카베트나트륨은 근위부 소장에서 저용량 아스피린으로 인한 점막 손상을 예방하는 효과가 있음을 제시하였다[57].
3) 용법
용량은 1회 1 g을 1일 2회 아침 식사 후 및 취침 전에 경구 투여하며, 증상에 따라 증감할 수 있다.
4) 부작용
에카베트나트륨의 부작용은 대체로 경한 편이며, 국내 시판 후 조사 결과에서는 부작용의 발현율이 0.30%였다. 간기능장애가 0.09%로 가장 많았으며, 설사, 더부룩함, 구역, 변비, 복통 등이 있었다[58]. 발진과 같은 과민증은 에카베트나트륨을 투여한 환자의 0.02% (1/4,600)에서 나타났다.
8. 폴라프레징크(polaprezinc)
1) 작용 기전
폴라프레징크는 아연과 엘카르노신(L-carnosine)의 착화합물로 위염과 위궤양의 치료에 사용되는 점막보호제이다. 아연은 궤양 치유 촉진 및 항염증 효과가 있고, 엘카르노신 역시 세포재생을 촉진시키고, 면역 조절 및 항염증 작용을 하는 것으로 알려져 있는데, 폴라프레징크는 열충격단백질 발현을 증가시키고, 항산화 및 세포 사멸 억제 효과를 나타내어 점막을 보호한다[59,60]. 그리고 염증인자의 발현을 억제할 뿐 아니라, 손상된 상피세포에서 육아 조직의 증식과 이동을 자극하기도 한다[61]. 따라서, 폴라프레징크는 소화성 궤양의 치유를 촉진하고 궤양 치유의 질을 향상시키는 효과를 가진다.
2) 연구 결과
폴라프레징크를 이용한 동물실험 연구들을 살펴보면, 폴라프레징크는 급성 위 손상, 아스피린으로 인한 위 손상, 히스타민이나 에탄올 유도 위 손상 등 다양한 실험 모델에서 모두 효과적이었으며[59], 특히 에탄올로 인한 소화성 궤양에 대해서는 용량 의존적으로 효과를 나타내었다[62]. 내시경적 점막하 박리술을 시술한 환자들을 대상으로 무작위로 두 군으로 나누어, 한 군은 란소프라졸(30 mg/day)을 단독 투여, 다른 한 군은 란소프라졸(30 mg/day)과 폴라프레징크(150 mg/day)를 동시 투여하고 2개월 뒤 궤양의 호전 정도를 확인한 연구가 시행되었다. 란소프라졸과 폴라프레징크 동시 투여군은 란소프라졸 단독 투여군에 비해 통계적으로 의미있게 궤양이 치유되었고(P<0.0001), 궤양 바닥이 돌출되면서 치유되는 빈도도 란소프라졸과 폴라프레징크 동시 투여군에서 유의하게 적은 것으로 나타나서(P=0.0001), 폴라프레징크가 궤양의 치유에 유용한 것으로 확인되었다[63].
저용량 아스피린을 장기 복용하는 환자들을 대상으로 폴라프레징크(150 mg/day)를 4주간 투여하고 약물 복용 전후에 캡슐내시경으로 소장 점막의 호전를 확인한 무작위, 파일럿 연구(n=20)가 있었다. 약물 복용 4주 후 폴라프레징크를 투여한 군은 투여 전에 비해 소장 점막의 발적, 미란, 궤양이 의미있게 감소하였으나(P<0.05), 폴라프레징크 투여하지 않은 대조군에서는 소장 점막의 차이가 없어서, 저용량 아스피린을 복용하는 환자들에게 폴라프레징크를 동시에 투여하는 것은 소장 점막의 손상을 줄이는 데 도움을 줄 수 있을 것으로 생각되었다[64].
3) 용법
용량은 1회 75 mg을 1일 2회 아침 식사 후 및 취침 전에 경구 투여한다.
4) 부작용
폴라프레징크는 간기능장애, 황달이 나타날 수 있고, 이상이 확인되면 즉시 투여를 중지해야 한다. 또한 폴라프레징크는 구리의 흡수를 방해하는 아연을 함유하고 있어서 구리결핍으로 인한 범혈구 감소증이나 빈혈이 발생할 수 있다. 이 외의 흔한 부작용으로는 변비, 구역, 더부룩함이 있고, 드물지만 구토, 속쓰림, 설사, 두드러기 등도 보고되었다.
9. 기타 점막보호제
이 외에도 sulglycotide, irsogladine maleate, sodium alginate, troxipide, benexate 등 여러 점막보호제가 현재 임상에서 사용된다. 작용 기전은 약제들 간에 일부 차이가 있긴 하지만, 전반적으로는 PGs의 생산을 촉진하여 위 점막 방어 기능을 항진시키고, 성장인자의 분비를 유도하여 항산화제 및 항염증제로써의 역할을 하는 것으로 알려져 있다(Table 1).
Mucoprotectants Available in Korea
점막의 보호 효과면에서, 각각의 새로운 점막보호제와 전통적으로 사용되어온 점막보호제를 비교한 연구들이 시행되었고, 기존의 점막보호제에 비해 열등하지 않다는 결과를 보여준 연구들이 대부분이었다. 안전성 면에서도 새로운 점막보호제의 사용으로 인한 심각한 부작용들은 관찰되지 않았다. 하지만 앞서 소개한 수크랄페이트, 비스무트, 미소프로스톨, 레바미피드에 비해서는 약물을 사용한 기간이 짧고, 시행된 연구의 개수도 적다는 제한점이 있으며, 향후 점막보호제로서의 효과뿐만 아니라 다른 적응증에 대해서도 지속적인 연구가 필요하다.
결 론
점막보호제는 위염, 소화성 궤양, 소장의 궤양 및 손상을 포함하여 위장관 잠재 출혈이 의심되는 경우 등 소화기 영역에 속한 다양한 질환의 치료에 사용되고 있다. 점막보호제에 대한 연구 면에서는 비교적 예전에 보고된 연구 결과들이 많았고 최근에 시행된 연구들은 상대적으로 적은 편이었다. 이는 점막보호제, 특히 전통적으로 사용되어왔던 점막보호제들은 안정성과 효과가 이미 증명된 부분이 많아서 그렇다고 생각할 수도 있다. 하지만 우리나라의 고령화는 빠르게 진행되고 있고, 기저 질환으로 인해 환자들이 복용하고 있는 약물의 종류도 증가하고 있을 것으로 예상되는데, 고령, 약물 등은 위나 소장의 점막 손상에 영향을 주는 중요한 요인들이다. 따라서, 실제 임상에서 점막보호제의 필요와 중요성은 향후 더욱 강조될 것으로 생각된다.
현재 국내에는 여러 종류의 점막보호제가 출시되어 있는데, 임상의들은 환자들에게 점막보호제를 처방함에 있어 약물에 대한 충분한 이해 및 적응증과 부작용 등을 잘 숙지한 후 사용해야 할 것이다. 또한 다양한 소화기 질환 및 고령 환자를 포함한 환자군에서 점막보호제의 효과와 안정성을 뒷받침할 수 있는 연구들이 지속되기를 기대한다.
Notes
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.