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Korean J Helicobacter  Up Gastrointest Res > Volume 23(1); 2023 > Article
연속적인 헬리코박터 제균 실패 시의 접근

Abstract

Helicobacter pylori (H. pylori) is associated with various gastrointestinal disorders, such as gastritis, peptic ulcers, mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma, and gastric cancer. Therefore, the International Agency for Research on Cancer, a specialized cancer agency of the World Health Organization, categorizes H. pylori as a definite gastric carcinogen (group I). H. pylori eradication is a major challenge both medically and socioeconomically in countries with high prevalence of H. pylori and gastric cancer. However, the efficacy of first-line clarithromycin-containing triple therapy and second-line bismuth-containing quadruple therapy continues to decline worldwide including in Korea. The role of salvage therapy is being recognized globally; however, the exact salvage therapy which is useful in daily clinical practice remains unestablished. In this review, factors associated with eradication failure will be discussed. Furthermore, eradication regimens that may be useful as salvage therapies based on Korean guidelines, Maastricht VI/Florence consensus report and previous research are summarized.

서 론

Helicobacter pylori (H. pylori)는 만성 활동성 위염, 소화성 궤양, 점막 연관 림프조직(mucosa-associated lymphoid tissue) 림프종 및 위암 등 다양한 소화기 질환을 유발하는 것으로 알려진 나선형의 그람 음성 세균이다[1]. 세계보건기구(World Health Organization) 산하의 국제암연구소(International Agency for Research on Cancer)에서는 H. pylori를 group 1 발암 물질(carcinogen)로 분류하였는데, 이는 H. pylori 감염이 위암 발생과 명백한 관련이 있음을 의미한다[2]. 따라서 우리나라와 같이 H. pylori의 유병률 및 위암의 유병률이 높은 나라에서는 의학적으로도 사회경제적으로도 H. pylori 제균 치료는 중요한 문제이다.
전통적으로 임상에 적합한 H. pylori 제균 치료법이란 intention-to-treat (ITT) 분석에서 80% 이상, per-protocol (PP) 분석에서 90% 이상의 제균 성공률을 보이며, 심각한 부작용의 발생은 5% 이하여야 한다고 권장되었으나, 같은 저자가 최근 발표한 종설에서는 임상에 적합한 제균 치료의 성공률을 90% 이상으로 상향하여야 한다고 하였고, H. pylori 제균 치료법의 궁극적인 목표는 95% 이상의 제균 성공률을 얻는 것이라고 하였다[3]. 우리나라에서 가장 널리 사용되는 제균 치료법 중 하나인 표준 3제요법의 경우, 1차 치료로 사용하였을 때의 제균 성공률은 지속적으로 감소하고 있는데, 1998년부터 2013년까지 16년 동안의 평균 제균율은 ITT 분석에서 74.6%, PP 분석에서 82.0%로 보고되었다[4]. 2차 치료로 사용하고 있는 비스무트 포함 4제요법의 제균율은 표준 3제요법보다 나은 상황이기는 하지만, 이 역시 예전에 비해서는 제균율이 감소하고 있어[5], 실제 임상에서 1차 및 2차 제균 치료에 실패한 환자들을 마주하게 되면 그 다음의 구체 치료는 어떤 요법을 사용해야 할지 막막한 것이 현실이다. 이에 본고에서는 H. pylori 제균 치료에 연속적으로 실패한 환자들에게 확인하여야 할 점과 제균 치료 실패에 영향을 미치는 요인들을 알아보고, 국내외의 가이드라인들을 토대로 하여 구제 치료로 시행해 볼 수 있는 제균 요법들에 대하여 논하고자 한다.

본 론

1. 제균 치료 실패 시 고려해야 할 사항

1) 환자의 순응도

H. pylori 제균 치료에 실패한 환자들을 진료함에 있어 자주 간과되는 것이 환자의 순응도이다. Graham 등[6]은 H. pylori 제균 치료를 받은 환자들 중 60% 이상의 순응도를 보인 군에서는 제균 성공률이 96%였으나 60% 미만의 순응도를 보인 군에서는 제균 성공률이 69%였다고 보고하면서, 약제에 대한 환자 순응도가 제균 성공 여부에 중요한 요인임을 증명하였다. 제균 치료 시 환자의 순응도는 약제 복용 횟수, 용량(약의 개수), 복용 기간, 약물 부작용, 비용, 제균 필요성에 대한 환자의 이해와 치료 의지에 영향을 받는다[7]. 따라서 임상의들은 H. pylori 제균 치료에 실패한 환자들에게 새로운 제균 치료법을 처방하기에 앞서, 이전 제균 치료약을 복용하였을 때의 환자 순응도를 확인하고(몇 %를 복용했었는지), 혹 순응도가 낮다면 원인을 분석하여 그에 맞는 적절한 대응을 해야 할 것이다. 예를 들어, 제균에 대한 이해가 부족한 환자들이라면 제균 치료의 중요성 및 제균 치료를 통해 얻게 되는 이득(소화성 궤양의 재발 방지 및 위암의 예방 효과 등)에 대해 설명하고 동기를 부여하며, 약물 부작용이 있었던 환자들이라면 기존에 사용하지 않았던 항생제를 사용하거나 약물 알레르기 여부를 확인하기 위해 알레르기 내과에 협진을 의뢰를 할 수 있다.
그렇다고 해서 환자들에게 H. pylori 감염 및 이로 인한 위암 발생에 대한 두려움을 심어줄 필요는 없다. 물론 H. pylori는 위암의 발생과 관련된 위험인자이기는 하지만, H. pylori 제균 치료에 성공하였을 때 100명 중 1~2명에서 위암으로 발전할 확률이 줄어들고, 100명 중 3~10명에서 소화성 궤양으로 발전할 확률이 줄어든다고 보고된 바 있다[8]. 따라서 임상의들은 H. pylori 제균 치료의 장점과 단점 그리고 제균 치료 성공 및 실패에 따른 환자의 이득 및 해에 대한 정확한 정보들을 환자들에게 제공하고, 환자들의 기저 질환과 연령 등을 고려하여 구제 치료 여부를 결정하고 치료를 시행해야 할 것이다.

2) 항생제 내성

제균 성공 여부에 영향을 주는 인자들은 크게 세균적 요인과 숙주 요인으로 나누어진다. 세균적 요인에는 항생제 내성, 위강내 H. pylori 밀도, cytotoxin-associat ed ant igen A (CagA) 등이 있고, 숙주 요인에는 성별, 기저 질환, 흡연, 순응도 등이 있다. 그중에서도 제균 성공 여부에 영향을 주는 인자를 하나만 꼽으라면 항생제 내성이 될 것이다. H. pylori의 항생제 내성률을 확인한 국내 다기관 연구(n=580)에 따르면, 2017년 및 2018년을 기준으로 H. pylori의 클래리스로마이신, 메트로니다졸, 아목시실린, 테트라사이클린, 레보플록사신 및 시프로플록사신 내성률은 17.8%, 29.5%, 9.5%, 0%, 37.0% 및 37.0%였다[9]. 연구 결과들 중 특히 염두에 두어야 할 것은 이들 중 한 가지 이상의 약제에 내성이 있는 다제 내성 H. pylori의 비율이 25.2% (88/849)로 확인되었다는 점이다.
2015년부터 2018년까지 H. pylori 항생제 내성을 조사한 국내 단일기관 연구 결과에서는 다기관 연구에 비해 높은 내성률을 나타내었다[10]. 연구자들은 1차 내성률과 2차 내성률을 구분하여 분석하였는데, 2015년부터 2018년 동안 클래리스로마이신, 메트로니다졸, 레보플록사신, 아목시실린, 테트라사이클린 및 리파부틴에 대한 H. pylori 1차 내성률은 43.7~45.9%, 36.6~43.2%, 40.8~62.2%, 5.6~8.1%, 12.7~16.2% 및 0~3%였고, 클래리스로마이신, 메트로니다졸, 레보플록사신, 아목시실린 및 테트라사이클린에 대한 H. pylori 2차 내성률은 78.0%, 51.2%, 70.7%, 17.1% 및 12.2%였다(Table 1).10 비슷한 시기에 이루어진 연구임에도 불구하고, 단일기관 연구와 다기관 연구 간에 항생제 내성률에서 차이를 보이는 이유는 항생제 내성 검사를 위한 조직 검체 수가 다기관 연구에 비해 단일기관 연구가 더 많았고, 단일기관 연구에서는 검체를 얻은 즉시 내성 검사를 시행하였으나 다기관 연구의 경우 획득한 검체를 다른 기관으로 이송해야 하는 과정이 있었기 때문에, 이러한 면들이 결과에 영향을 끼쳤을 것으로 추측되었다[10]. 같은 연구자들은 최근 2003년부터 2022년까지 총 873명의 환자들에서 H. pylori 항생제 내성을 확인했던 연구 결과를 보고하였는데, 2003년부터 2022년까지 클래리스로마이신(16.1~31.0%, P=0.022), 메트로니다졸(30.6~38.1%, P<0.001), 레보플록사신(7.3~35.7%, P<0.001) 및 목시플록사신(7.3~35.7%, P<0.001)에 대한 H. pylori 내성률은 통계적으로 의미 있게 증가하는 경향을 보였다[11]. 또한, 다제 내성을 가진 H. pylori의 비율 역시 해당 기간 동안 통계적으로 의미 있게 증가하였는데, 클래리스로마이신과 메트로니다졸 동시 내성을 가진 H. pylori의 비율은 9.2~37.9% (P<0.001), 클래리스로마이신과 플루오로퀴놀론 동시 내성을 가진 H. pylori의 비율은 2.8~41.7% (P<0.001), 클래리스로마이신, 메트로니다졸 및 플루오로퀴놀론 3가지 항생제에 동시 내성을 가진 H. pylori의 비율은 1.4~28.2% (P<0.001)로 나타났다.
이러한 결과들을 감안하면, 제균 치료에 실패한 환자들 특히 2차 혹은 3차 제균 치료까지 실패한 환자들의 경우에는 다제 내성 H. pylori 균을 보유하고 있을 가능성이 높을 것으로 추측된다. 따라서 이와 같은 환자들은 가능하다면 다음 차수의 제균 치료를 시행하기 전에 항생제 내성 검사를 시행하여, 환자들의 검사 결과에 따른 맞춤형 제균 치료를 하는 것이 제균 치료의 횟수를 줄이고 H. pylori 제균 성공률을 높일 수 있는 방법으로 생각된다.

3) 위산 분비 억제

H. pylori 제균 치료에 있어 위산의 분비를 충분히 억제하는 것은 제균 치료의 성공을 위해 매우 중요하다. 1999년에 발표된 MACH2 연구에서는 H. pylori 양성인 십이지장궤양 환자 539명을 4군으로 나누어 다음과 같이 제균 치료를 시행하였다; 1) 오메프라졸(omeprazole) + 아목시실린(amoxicillin) + 클래리스로마이신(clarithromycin) (OAC), 2) 아목시실린(amoxicillin) + 클래리스로마이신(clarithromycin) (AC), 3) 오메프라졸(omeprazole) + 메트로니다졸(metronidazole) + 클래리스로마이신(clarithromycin) (OMC), 4) 메트로니다졸(metronidazole) + 클래리스로마이신(clarithromycin) (MC).12 그 결과, 각각의 제균 성공률은 OAC군에서 94% (ITT 분석)/95% (PP 분석), AC군에서 26% (ITT 분석)/25% (PP 분석) (P<0.001), OMC군에서 87% (ITT 분석)/91% (PP 분석), MC군에서 69% (ITT 분석)/72% (PP 분석) (P<0.001)인 것으로 나타났다. 이를 통해 제균 치료를 할 때에는 항생제와 함께 양성자펌프억제제를 같이 투여하는 것이 효과적임을 증명하였다.
위산의 분비를 억제시키는 것이 제균 치료 성공 여부에 있어 중요한 이유는 H. pylori의 생활사와 관련이 있다. H. pylori는 평균 pH가 1.5~3.5인 위 내 환경에서도 살 수 있는 균으로 알려져 있지만, 이것이 강산에서 쉽게 생존하고 증식할 수 있다는 의미는 아니다. H. pylori가 잘 생존할 수 있는 pH는 4~8.2 사이이며, 그중에서도 pH가 6~8 정도일 때 H. pylori의 단백질 합성이 일어나 H. pylori가 증식할 수 있는 환경이 된다[13,14]. 제균 치료를 시행할 때 많이 사용하는 항생제 중 하나인 메트로니다졸은 DNA의 나선형 구조를 파괴하여 단백질 합성을 저해함으로써 살균 효과를 나타내기 때문에 위 내의 산도에 영향을 받지 않는다. 하지만 아목시실린이나 클래리스로마이신의 경우는 균이 분열할 때에 효과를 나타내는 항생제이므로, H. pylori가 증식하지 않는 pH 4~6인 환경에서는 위강 내 H. pylori의 밀도가 높더라도 항생제에 저항을 띄게 된다. 따라서 양성자펌프억제제 등을 이용하여 위 내의 pH를 6~8 사이로 높이게 되면 H. pylori의 분열을 일으킴으로써 H. pylori 제균에 대한 아목시실린이나 클래리스로마이신의 효과를 향상시킬 수 있다. 같은 맥락에서 제균 치료 시 강력한 위산 분비 억제제인 칼륨 경쟁적 위산 분비 억제제(potassium-competitive acid blockers, P-CABs)을 사용하는 것은 H. pylori 제균 성공률을 더 높일 수 있을 것이라는 가설에 대한 근거가 된다.

2. 임상 진료 지침에서 제시하는 구제 치료

1) 우리나라

2020년 발표된 한국인 H. pylori 감염 치료 근거 기반 임상 진료 지침 개정안에서는 구제 치료에 대한 3가지 지침을 기술하였는데, 지침의 내용은 다음과 같다[15]: 지침 9) 1차 제균 치료로서 표준 3제요법에 실패한 경우, 2차 제균 치료로서 비스무트 포함 4제 14일 요법을 권고한다(권고 강도: 강함, 근거 수준: 높음). 지침 10) 1차 치료로서 순차 치료 혹은 동시 치료에 실패한 경우, 2차 제균 치료로서 비스무트 4제요법을 권고한다(권고 강도: 강함, 근거 수준: 매우 낮음). 지침 11) 1차 혹은 2차 치료로서 비스무트 4제요법에 실패한 경우, 레보플록사신 포함 3제요법을 고려할 수 있다(권고 강도: 약함, 근거 수준: 매우 낮음).
국내 가이드라인에서는 H. pylori 2차 제균 치료에 있어 비스무트 포함 4제요법을 주로 제시하였는데, 연구자들은 지침의 근거를 확보하기 위해 가능한 각각의 지침에 대해 체계적 고찰 및 메타분석을 시행하였다. 2차 치료로서 비스무트 포함 4제요법의 제균율을 확인하였던 9개의 무작위 대조군 연구들을 메타 분석한 결과, 비스무트 포함 4제요법의 제균율은 75.5% (95% CI, 71.6~79.1%)였다[15]. 분석에 포함된 연구들의 치료 기간에 따라 7일과 10~14일로 나누어 하위 분석을 시행한 결과, 치료 기간이 7일인 군(68.4%; 95% CI, 53.0~73.5%; I2=73.8%)에 비해 10~14일인 군(81.6%; 95% CI, 76.9~85.6%; I2=29.6%)이 유의하게 제균율이 높은 것으로 나타나서(P<0.01), 비스무트 포함 4제요법의 치료 기간은 14일로 권고하였다[15].
비스무트 포함 4제요법에 실패하였을 경우 시행할 수 있는 구제 요법으로는 레보플록사신 포함 3제요법을 권고하였는데, Maastricht V/Florence consensus 보고서에서 5개의 코호트 연구들을 메타분석한 3차 치료로서의 레보플록사신 포함 3제요법의 제균율은 70.0% (95% CI, 62.4~76.6%; I2=58.5%)였다[16]. 하지만 우리나라에서 시행된 14개 기관의 후향적 코호트 연구에서는 3차 치료로서의 레보플록사신 3제요법의 제균율은 56.9% (62/109)로 확인되었다[17]. 우리나라에서 레보플록사신 3제 요법의 제균율이 서양에 비해 10% 이상 낮은 이유는 국내 H. pylori 항생제 내성률 결과에서 보고했던 바와 같이 40% 전후에 육박하는 높은 레보플록사신 내성률 때문인 것으로 고려된다[9,10]. 따라서 2020년 임상 진료 지침 개정안에서는 비스무트 포함 4제요법과 레보플록사신 3제요법 외에도 임상에서 시행해 볼 수 있는 구제 치료 방법으로 목시플록사신 포함 3제요법, 플루오로퀴놀론 포함 4제요법, 리파부틴 포함 3제요법 및 고용량 2제요법 등을 제안하였다(Table 2) [15].

2) Maastri cht VI/Florence consensus 보고서

H. pylori 제균 치료에 대한 여러 임상 진료 지침들이 있지만, 대표적인 것으로 Maastricht/Florence consensus 보고서가 있다. 2022년 발표된 Maastricht VI/Florence consensus 보고서에서는 제균 치료와 관련된 17개의 지침을 제시하였고 그중 6개는 구제 치료에 대한 내용이었는데, 그 내용을 살펴보면 다음과 같다[18]: 지침 11) 1차 치료로서 비스무트 포함 4제요법에 실패한 경우, 2차 제균 치료로서 플루오로퀴놀론 포함 4제(혹은 3제)요법 또는 고용량 2제요법을 권고할 수 있다. 플루오로퀴놀론 내성률이 높은 지역에서는 비스무트와 다른 항생제를 같이 처방하거나 혹은 리파부틴을 사용해 볼 수 있다(권고 강도: 약함, 근거 수준: 낮음). 지침 12) 1차 치료로서 표준 3제요법에 실패한 경우, 2차 제균 치료로서 비스무트 포함 4제요법, 플루오로퀴놀론 포함 4제(혹은 3제)요법 또는 고용량 2제요법을 권고한다(권고 강도: 약함, 근거 수준: 낮음). 지침 13) 1차 치료로서 비스무트를 포함하지 않은(non-bismuth) 4제요법에 실패한 경우, 2차 제균 치료로서 비스무트 포함 4제요법이나 플루오로퀴놀론 포함 4제(혹은 3제)요법을 권고한다. 고용량 2제요법도 고려할 수 있다(권고 강도: 약함, 근거 수준: 낮음). 지침 14) 1차 치료로서 표준 3제요법 또는 비스무트를 포함하지 않은 4제요법에 실패하고 2차 치료로서 비스무트 포함 4제요법에 실패한 경우, 3차 제균 치료로서 플루오로퀴놀론 포함 요법을 권고한다. 플루오로퀴놀론 내성률이 높은 지역에서는 비스무트 포함 4제요법에 다른 항생제를 조합하거나 리파부틴 포함 요법 또는 고용량 2제요법을 고려한다(권고 강도: 약함, 근거 수준: 중등도). 지침 15) 1차 치료로서 표준 3제요법 또는 비스무트를 포함하지 않은 4제요법에 실패하고 2차 치료로서 플루오로퀴놀론 포함 요법에 실패한 경우, 3차 제균 치료로서 비스무트 포함 4제요법을 권고한다. 비스무트를 사용할 수 없는 지역에서는 고용량 2제요법이나 리파부틴 포함 요법을 고려할 수 있다(권고 강도: 약함, 근거 수준: 중등도). 지침 16) 1차 치료로서 비스무트 포함 4제요법에 실패하고 2차 치료로서 플루오로퀴놀론 포함 요법에 실패한 경우, 클래리스로마이신 내성이 낮은(<15%) 지역에서는 3차 제균 치료로서 클래리스로마이신 포함 3제 또는 4제요법을 권고한다. 그 외의 지역에서는 고용량 2제요법, 리파부틴 포함 요법 또는 비스무트와 다른 항생제를 같이 처방한다(권고 강도: 약함, 근거 수준: 낮음).
지침들을 살펴보면, Maastricht VI/Florence consensus 보고서에서 제안한 구제 치료들도 크게 비스무트 포함 4제요법, 플루오로퀴놀론 포함 4제(혹은 3제)요법, 리파부틴 포함 3제요법, 고용량 2제요법 및 다른 항생제를 조합한 비스무트 포함 4제요법으로 정리할 수 있다(Table 2). 그리고 현 시점에서 우리나라 임상의들의 처방 내용과 가장 유사하고 적용해 볼 수 있는 내용은 지침 14로 생각된다.

3. 구제 치료

1) 플루오로퀴놀론 포함 4제요법

플루오로퀴놀론 포함 4제요법은 기존의 플루오로퀴놀론 포함 3제요법에 비스무트를 추가한 요법으로, Gisbert 등[19]은 1차 제균 치료(표준 3제요법, 순차 치료 또는 동시 치료)에 실패한 환자 200명을 대상으로 2차 제균 치료로서 플루오로퀴놀론 포함 4제요법의 제균율을 확인하는 전향적 다기관 연구를 시행하였다. 그 결과, 플루오로퀴놀론 포함 4제요법은 ITT 분석에서는 90% (180/200; 95% CI, 86~94%), PP 분석에서는 91.1% (175/192; 95% CI, 87~95%)의 제균 성공률을 보였다. 심각한 부작용은 3%로 보고되었고 구역, 설사, 금속성의 맛(metallic taste), 무력증(asthenia)이 있었다[19]. 비록 연구에 포함된 환자의 수가 적긴 하지만, 대만에서 시행된 3차 제균 치료로서의 플루오로퀴놀론 포함 4제요법의 효과를 확인하였던 연구에서도 ITT 분석, PP 분석 모두 84% (31/37)의 제균 성공률을 보고하였다[20].
비스무트는 H. pylori 제균 치료 효과를 상승시킬 수 있다고 알려져 있는데, 그 기전으로는 비스무트가 세균 벽(bacterial wall)이나 세포주변질 공간(periplasmic space)에서 복합체를 형성하여 효소의 작용이나 adenosine triphosphate의 생성을 억제함으로써, H. pylori가 위 상피세포에 부착하는 것을 방해함과 동시에 H. pylori의 세균 벽도 직접적으로 파괴하고 용해시킴으로 살균 효과를 나타낸다고 제시하였다[21]. 그 외에도 비스무트는 클래리스로마이신이나 메트로니다졸 같은 항생제들과 시너지를 일으켜서 내성이 있는 균에서도 제균 치료 성공률을 높이는 것으로 추측된다[21,22]. 따라서 플루오로퀴놀론 포함 4제요법이 아니더라도 Maastricht VI/Florence consensus 보고서에서 제안한 바와 같이 제균 치료 시 다른 항생제 조합에 비스무트를 추가하는 것은 제균 성공률을 향상시키는 데 도움이 될 수 있을 것으로 생각된다.

2) 리파부틴 포함 3제요법

Rifamycin S 유도체인 리파부틴은 항비정형결핵 치료에서 사용되는 약으로, 낮은 pH에서도 약효가 유지되기 때문에 1차 또는 2차 제균 치료에 실패한 경우에도 효과가 우수하여 구제 치료로 제시되고 있다[23]. 최근 H. pylori 제균 치료에 있어 리파부틴 포함 요법의 효과를 확인한 체계적 고찰 및 메타분석 연구가 발표되었다. 연구자들은 하위 분석으로 2차 이상의 구제 치료로서 리파부틴 포함 요법을 사용하였던 35개의 연구(5개의 무작위 대조군 연구, 27개의 전향적 연구, 3개의 후향적 연구)에 대한 분석을 시행하였는데, 해당 군에서 리파부틴 포함 요법의 제균율은 ITT 분석 결과 69.7% (1539/2210)로 확인되었다[24]. 제균 차수에 따라 확인하였을 때에는, 2차 제균 치료로서 리파부틴 포함 요법의 제균율은 73.2% (96/131, ITT 분석)/74.4% (96/129, PP 분석), 3차 제균 치료로서 리파부틴 포함 요법의 제균율은 64.7% (187/289, ITT 분석)/66.3% (187/282, PP 분석), 4차 및 5차 제균 치료로서 리파부틴 포함 요법의 제균율은 66.2% (271/409, ITT 분석)/67.9% (269/396, PP 분석)로 나타나서 구제 치료에 있어 리파부틴 포함 요법이 효과적인 치료법임을 제시하였다[24]. 전체적인 부작용은 23%였으며, 경한 골수 억제도 보고되었으나 그 빈도가 1.6%였고 수일 내에 회복되었다고 하였다[24].
하지만 리파부틴은 가격이 비싸고, 비록 경하다고 하더라도 백혈구 감소증이나 혈소판 감소증과 같은 골수 억제에 대한 부작용이 보고되었을 뿐 아니라, 결핵 치료 시 결핵균에 대한 내성이 발생할 가능성이 있다. 따라서 우리나라와 같이 결핵의 발생률이 높은 나라에서는 연속적으로 제균 치료에 실패한 경우에 국한하여 신중하게 사용되어야 할 것으로 생각된다.

3) 고용량 2제요법

고용량 2제요법은 표준 용량의 양성자펌프억제제와 아목시실린을 1일 3회 이상 투여하는 방법으로, 같은 용량의 양성자 펌프억제제라고 할지라도 자주 투여하는 것이 위 내 산도를 높게 유지하는 데 효과적이라는 점에서 착안되었다[25]. 고용량 2제요법의 제균 치료 성공률을 확인한 메타분석 연구에 따르면 구제치료로서 고용량 2제요법의 제균 성공률은 78.8% (141/179)였고 이는 대조군들(표준 3제요법, 비스무트 포함 4제요법, 리파부틴 포함 3제요법)과 비교해서도 열등하지 않은 제균 성공률을 보여주었다(RR, 0.97; 95% CI, 0.89~1.05; P=0.82; I2=0%) [26]. 부작용 측면에서는 대조군들에 비해 통계적으로 의미 있게 낮은 것으로 나타나서(RR, 0.53; 95% CI, 0.37~0.76; P=0.01; I2=59%), 고용량 2제요법은 비교적 안전하게 사용할 수 있는 구제 치료법으로 고려되었다[26].

4) P-CABs 포함 제균 요법

위 내 산도를 높이는 것이 H. pylori 제균 성공률 향상에 도움이 될 것이라는 점에서 P-CABs은 양성자펌프억제제의 대안으로 제시되었다. 초창기 연구는 대부분 보노프라잔(vonoprazan)을 이용하였던 일본 연구들이었는데, 1개의 무작위 대조군 연구와 9개의 후향적 연구(n=10,644)를 메타분석했던 결과에 따르면 1차 제균 치료로서 보노프라잔 포함 3제요법은 양성자펌프억제제 포함 3제요법에 비해 통계적으로 우월한 제균율을 보였고(RR, 1.19; 95% CI, 1.15~1.24; P<0.00001; I2=69%), 클래리스로마이신 내성이 있는 H. pylori를 치료함에 있어서도 양성자펌프억제제 포함 3제요법에 비해 더 효과적인 것으로 나타났다(RR, 1.94; 95% CI, 1.63~2.31; P<0.00001; I2=0%) [27]. 하지만 최근에 발표된 또 다른 메타분석 연구에서는 일부 다른 결과들을 보고하였다. 7개의 무작위 대조군 연구(n=1,168)를 분석하였을 때, 1차 치료로서는 P-CABs 포함 요법이 양성자펌프억제제 포함 요법에 비해 통계적으로 의미 있는 효과를 보였으나(RR, 1.18; 95% CI, 1.10~1.28; P<0.0001; I2=39%), 구제 치료에 있어서는 P-CABs 포함 요법과 양성자펌프억제제 포함 요법 사이에 통계적인 차이를 확인하지 못하였다(RR, 1.11; 95% CI, 0.69~1.78; P=0.66; I2=73%) [28]. 하위 분석으로 국가별로 나누어 분석한 결과를 살펴보면, 일본에서 시행된 연구들에서는 P-CABs 포함 요법이 양성자펌프억제제 포함 요법에 비해 통계적으로 우월한 효과를 보였으나(RR, 1.21; 95% CI, 1.14~1.29; P<0.00001; I2=45%), 일본 외의 국가들에서는 양 군 간에 차이가 없는 것으로 나타났다(RR, 1.10; 95% CI, 0.99~1.22; P=0.07; I2=0%) [28].
Gao 등[29]은 1차 제균 치료에 실패한 환자들을 대상으로 보노프라잔을 이용한 고용량 2제요법 결과를 발표하였다. 2020년 5월부터 2021년 6월까지 1차에서 7차까지 제균 치료를 받았던 186명의 환자들을 대상으로 하루 보노프라잔 20 mg 또는 40 mg과 아목시실린 3 g을 14일 동안 투여하였을 때, 제균율은 92.5% (172/186)였고, 부작용은 7.5% (14/186)로 보고하였다[29]. 최근 테고프라잔(tegoprazan)을 이용한 이중 맹검, 무작위 3상, 국내 연구 결과가 보고되었는데, 1차 치료로서 테고프라잔 포함 3제요법은 양성자펌프억제제 포함 3제요법에 비해 열등하지 않음을 보여주었으나 통계적으로 우월한 제균율을 보여주지는 못하였다[30]. 앞으로 1차 치료뿐 아니라 구제 치료 측면에서도 P-CABs 포함 제균 요법의 효과에 대한 국내 연구들이 필요할 것으로 고려된다.

결 론

우리나라의 H. pylori 항생제 내성률은 지속적으로 증가하고 있으며, 특히 다제 내성을 가진 H. pylori의 비율도 증가하고 있다. 이는 임상에서 H. pylori 제균 치료에 성공하는 것이 점점 더 어려운 문제가 될 것임을 시사하고, 2차 이상의 제균 치료에 실패한 환자들에게는 항생제 내성 검사의 필요성이 더욱 강조될 것으로 생각된다.
현재 우리나라에서 1차 제균 치료에 실패한 환자에서 권고되는 2차 H. pylori 제균 치료법은 비스무트 포함 4제요법이며, 1차 또는 2차로 비스무트 포함 4제요법에 실패한 환자들에게는 그 다음으로 레보플록사신 포함 3제요법이 권고되고 있다. Maastricht VI/Florence consensus 보고서에서 제안한 구제 치료들은 비스무트 포함 4제요법, 플루오로퀴놀론 포함 4제(혹은 3제)요법, 리파부틴 포함 3제요법, 고용량 2제요법 및 다른 항생제를 조합한 비스무트 포함 4제요법이었는데, 우리나라 임상 진료 지침 개정안에서는 플루오로퀴놀론 포함 4제요법, 리파부틴 포함 3제요법, 고용량 2제요법에 대해 소개하고 기술은 하였지만, 직접적인 권고안을 만들지는 않았다. 이 내용을 권고안으로 만들지 못한 것은 권고안으로 작성할 수 있을 만큼의 충분한 근거 즉 해당 요법에 대한 잘 디자인된 국내 연구들이 시행되지 못한 이유가 클 것이다. 향후 우리나라 환자들을 대상으로 한 다양한 구제 치료 연구들이 이루어져, 그 결과를 기반으로 우리나라에서 효과적인 다양한 구제 치료법이 제시되기를 기대해본다.

Acknowledgements

This research was supported by the Korean College of Helicobacter and Upper Gastrointestinal Research Foundation (KCHUGR-202201002).

CONFLICTS OF INTEREST

There is no potential conflict of interest related to this work.

Table 1.
Antibiotic Resistance Rates Associated with Helicobacter pylori Infection in Korea since 2015
Antibiotic Primary (%) Secondary (%)
Clarithromycin 17.8~45.9 78.0
Metronidazole 29.5~43.2 51.2
Levofloxacin 37.0~62.2 70.7
Tetracycline 12.7~16.2 12.2
Amoxicillin 5.6~9.5 17.1
Rifabutin 0.0~3.0 -

Modified from Kim and Hwang [31] with permission.

Table 2.
Helicobacter pylori Eradication Regimens Used for Rescue Therapy
Regimen Drugs Duration (days)
Bismuth quadruple PPI (standard dose) bid + bismuth 120 mg qid + metronidazole 500 mg tid + tetracycline 500 mg qid 14
Levofloxacin triple PPI (standard dose) bid + levofloxacin 500 mg qd or 250 mg bid + amoxicillin 1 g bid 10~14
Moxifloxacin triple PPI (standard dose) bid + moxifloxacin 400 mg qd + amoxicillin 1 g bid 10~14
Levofloxacin quadruple PPI (standard dose) bid + bismuth 120 mg qid + levofloxacin 500 mg qd or 250 mg bid + amoxicillin 1 g bid 10~14
Rifabutin triple PPI (standard dose) bid + rifabutin 150 mg bid or 300 mg qd + amoxicillin 1 g bid 7~14
High-dose dual PPI (standard to double dose) tid to qid + amoxicillin 1 g tid or 750 mg qid 14
Concomitant PPI (standard dose) bid + clarithromycin 500 mg bid + amoxicillin 1 g bid + metronidazole 500 mg bid 10

Modified from Kim and Hwang [31] with permission.

PPI, proton pump inhibitor; bid, twice a day; qid, four times a day; tid, three times a day; qd, once a day.

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