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Korean J Helicobacter Up Gastrointest Res. 2023;23(1):76-78

Publication date (electronic) : 2023 March 9

doi : https://doi.org/10.7704/kjhugr.2022.0065

Jae Kyu Sung

Department of Internal Medicine, Chungnam National University College of Medicine, Daejeon, Korea

성재규

충남대학교 의과대학 내과학교실

Corresponding author: Jae Kyu Sung Department of Internal Medicine, Chungnam National University Hospital, Chungnam National University College of Medicine, 282 Munhwa-ro, Jung-gu, Daejeon 35015, Korea Tel: +82-42-280-7186, Fax: +82-42-222-7141, E-mail: jksung69@gmail.com

Received 2022 December 29; Revised 2023 January 9; Accepted 2023 January 11.

Article: Endoscopic surveillance alone is feasible and safe in type I gastric neuroendocrine neoplasms less than 10 mm in diameter (Endocrine 2022;78:186-196)

요약: 1형 위 신경내분비종양은 전이 위험도가 낮고 예후가 좋다고 알려져 있다[1-4]. 10 mm 이하(≤10 mm)의 작은 병변은 절제를 하지 않고 내시경 감시(endoscopic surveillance)만 하는 경우가 많은 반면 10 mm보다 큰 경우는 일반적으로 절제를 한다[2,5]. 이 연구는 내시경 감시 결과를 알아본 연구로서 2003년에서 2019년까지 2개의 유럽 신경내분비종양협회(European Neuroendocrine Tumour Society, ENETS) Excellence 센터에 등록된 1형 위 신경내분비신생물 데이터베이스에서 의무기록을 후향적으로 분석하였다[6]. 환자는 ENETS Excellence 센터로 전원된 후 내시경 검사를 받고 작은 용종(≤10 mm)일 경우 특정 치료를 받지 않고 내시경 감시 프로그램에 등록을 권유받 았고, 직경 11~20 mm의 용종을 가진 내시경 절제술이 안전하고 실행 가능한 환자는 내시경 감시를 제안받았으며, 절제술을 거부하거나 절제의 고위험군인 경우 내시경 감시를 받았다. 또한 고령이거나 심각한 동반 질환이 있는 경우도 내시경 감시를 받았다. 직경이 21 mm 이상인 용종의 환자는 수술을 고려하였다. 상부위장관 내시경상 용종의 크기 또는 등급에 임상적으로 의미 있는 변화가 있거나 다른 유형의 악성 종양이 발생한 경우 개입(intervention) 대상으로 하였다. 초기에 용종이 10 mm 이하로 측정된 경우, 개입 기준은 크기가 15 mm를 초과하여 증가하는 것이었고, 초기에 용종이 11 mm를 초과한 경우는 적어도 5 mm 더 증가한 경우였다. 등급은 G1에서 G2로 변경된 경우였다. 치료를 받지 않기로 선택한 모든 환자 또는 초기에 내시경 절제술을 받은 모든 환자는 이후 내시경 감시 프로그램에 등록되었다. 첫 번째 내시경 검사는 진단 또는 내시경 절제 후 6~12개월에 시행하였다. 그 후 내시경상 종양의 수와 크기 및 조직학적 변화가 없으면 매년 또는 격년마다 일반적으로 동일한 의사가 내시경 검사를 시행하였다. 연구 결과를 살펴보면 16년 동안 총 115명의 환자가 1형 위 신경내분비종양 환자로 확인되었다. 중앙 연령은 64세(interquartile range [IQR], 50~73)였으며 전체 평균 추적 기간은 66개월(IQR, 38~113)이었다. 최근 진단되었거나 추적 검사가 되지 않은 10명의 환자를 제외한 105명의 환자를 세 군으로 분류하여 10명은 내시경 절제술을 받았고 8명은 수술을 받았으며 나머지 87명은 특별한 치료 없이 내시경 감시를 하였다. 이 환자들 중 75명(86%)은 직경이 10 mm 이하인 작은 종양을 가지고 있었다. 내시경 감시를 한 87명 중 79명(91%)은 중간 추적 기간인 62개월 동안 임상적으로 의미 있는 종양 크기 또는 등급의 변화가 없었다. 단지 2명의 환자에서는 종양이 진행하여 다른 치료를 하였고 다른 2명에서는 각각 위선암과 고도이형성이 발생하였다. 이 4명의 환자들에게서 진단된 종양 크기는 11 mm 이상이었다.

결론적으로 10 mm 이하의 위 신경내분비종양은 임상적으로 대부분 유의한 진행이 발생하지 않으므로 절제술은 필요없다고 사료된다. 그러므로 이 경우 내시경 감시 간격은 2~3년 마다로 늘릴 수 있겠지만 선암 발생의 위험성으로 인하여 평생 감시 검사가 권고된다.

해설: 위 신경내분비종양은 히스타민을 분비하는 장크롬친화 유사(enterochromaffin-like, ECL) 세포에서 유래한 것으로 알려져 있고, 병태생리에 따라 3가지 유형으로 분류된다[3,5]. 1형은 자가면역성 만성 위축성 위염(autoimmune chronic atrophic gastritis) 및 위산저하증(hypochlorhydria)과 관련되어 나타나며, 가장 흔하여 약 70~80%의 빈도를 차지한다. 2형은 일차성 고가스트린 혈증(primary hypergastrinemia)을 유발하는 졸링거‐엘리슨 증후군(Zollinger‐Ellison syndrome) 혹은 1형 다발 내분비샘 신생물(multiple endocrine neoplasia 1)과 연관되어 나타나며, 3형은 산발성으로 나타난다[1-3,5]. 1형 위 신경내분비 종양은 증가된 가스트린 분비가 ECL 세포의 과증식(hyperplastic change)과 이형성(dysplastic growth)을 초래하여 발생한다고 알려져 있다[3,5]. 대개 1 cm보다 작은 다발성 혹은 단발성 병변이고 조직학적으로 고분화 등급(G1~G2)이며, 전이가 드물고 예후가 좋다[2-5]. 치료는 가이드라인에 의하면 10 mm 미만의 1형 위 신경내분비종양에 대해서 내시경 감시 또는 내시경 절제술이 권유된다[2]. 10~20 mm 크기인 경우는 ENETS 가이드라인에서는 고유근육층 침범이나 림프절 전이가 없으면 내시경 절제를 권하나[2], 미국 종합 암네트워크(National Comprehensive Cancer Network, NCCN) 가이드라인에서는 내시경 절제 또는 추적 관찰을 권한다[7]. 또한 20 mm를 초과하거나 고유근육층을 침범하는 종양은 수술적 제거가 필요하다[2,7,8].

현재까지 1형 위 신경내분비종양에 대하여 절제 없이 내시경 감시만 한 연구는 드물고 장기 추적 결과도 많지 않은 실정이다. 80명의 환자 127예의 1형 위 신경내분비종양을 분석한 이탈리아의 연구 결과에 의하면, 내시경 절제를 한 101예를 제외한 26예(모두 5 mm 미만)는 중간 추적 관찰 기간인 68개월 동안 모두 진행되지 않았고 안정적이었다[9]. 저자들은 5 mm 미만 1형 위 신경내분비종양에서 내시경 절제 없이 내시경 감시를 권하였다[9]. 한편 일본의 한 다기관 연구에서는 82명의 1형 위 신경내분비종양에 대한 분석 결과를 발표하였는데, 대상 환자 중 25명은 절제 없이 내시경 추적 검사만 하였다[10]. 중간 크기는 4 mm (2~13 mm)였고 중간 추적 관찰 기간은 7년(0~17년)이었는데 모두 크기 변화나 전이는 없었다[10]. 또한 10 mm 이하의 1형 위 신경내분비종양이 있는 11명을 특별한 치료 없이 내시경 감시를 한 다른 연구에 의하면, 중간 추적 관찰 기간인 54개월(9~136개월) 동안 비록 4명에서는 그 수가 증가하였지만, 10 mm를 초과하여 크기가 증가하거나 전이한 예는 없었다[11]. 한편 우리나라의 다기관 연구는 104예의 1형 위 신경내 분비종양을 분석하였는데 추적 검사만 한 53예 중 19명(70.4%)은 변화가 없었지만 8명(29.6%)에서는 중간 추적 관찰 기간 11개월(1~82개월) 동안 전이 없이 크기가 증가하였다고 보고하였다[12]. 한편 2개의 ENETS Excellence 센터에 등록된 비교적 많은 환자의 기록을 분석한 본 연구에서 10 mm 이하의 1형 위 신경내분비종양은 62개월의 장기 추적 관찰 기간 동안 크기 증가가 없었다[6]. 단지 3명의 환자에서는 G1에서 G2로 등급의 변화는 있었지만 심각한 경과나 치료 계획을 변경할 만한 문제는 없었다. 병변의 진행이 있었던 경우는 11 mm 이상인 경우였고. 결국 이 종양들은 ENETS 가이드라인에[2] 따르면 절제가 필요한 경우이다.

1형 위 신경내분비종양은 예후가 좋다고 알려져 있다. 본 연구에서는 이 질병과 관련된 사망이 단지 1예만 있었다[6]. 병변은 50 mm 크기 및 G1이었고 환자는 위전절제술을 받았으며, 진단 당시 림프절 전이가 있었다. 환자는 수술 3년 후 전이로 인하여 사망하였다. 그 외 질병과 관련된 사망한 예나 원격전이 예는 없었고, 단 1명에서는 국소 림프절 전이가 발생하였다. 앞서 언급한 이탈리아의 연구에서는 분석한 총 80명 중 종양과 관련되어 사망한 환자는 중간 추적 기간인 50개월 동안 한 명도 없었고[9], 일본의 다기관 연구에서도 중간 추적 기간인 7년간 사망 예는 없었다[10].

총 769명의 1형 위 신경내분비종양 환자를 대상으로 시행한 13개의 연구를 메타분석한 연구[4]에 의하면, 림프절 전이율은 3.3%였는데 이를 크기로 분류하여 분석하였을 때 10 mm 이상은 15.3%지만, 10 mm 미만은 0.8%로서 낮은 전이율을 확인할 수 있다. 림프절 전이와 관련인자는 10 mm 이상의 크기와 고유근육층 침범으로 밝혀졌다. 또한 이 연구에 따르면 대부분의 연구에서 1형 위 신경내분비종양은 5년 질병특이생존율(disease-specific survival rate)은 100%로서 매우 좋은 예후가 증명되었다[4].

NCCN 가이드라인에 의하면 1형 위 신경내분비종양의 내시경 절제 후나 수술 후 3년 동안은 6~12개월마다 그 후는 1년마다 추적 내시경 검사를 권한다[7]. 한편 ENETS 가이드라인에서는 12개월마다 내시경 추적 검사를 권한다[13]. 1형 위 신경내 분비종양 환자는 위선암의 위험인자인 위축성 위염을 동반하므로 추적 검사는 위 신경내분비종양의 재발 진단뿐만 아니라 약 10%까지 발생할 수 있는 선암의 진단을 위해서도 그 필요성이 강조된다[14]. 본 연구에서는 단지 추적 관찰한 87명 중 1명의 환자에서 60개월 후 선암이 발견되었고 또 다른 한 명은 243개월 후 고도이형성이 발견되었다[6]. 또한 56명의 1형 위 신경내 분비종양에 대한 분석을 한 단일기관 연구에 의하면 3.6% (2/56)의 이형성과 5.5% (3/56)의 선암 발생률을 보고한 바 있다. 선암 발생 시기는 각각 신경내분비종양 진단 2.8년과 10.4년 후였다[14]. 따라서 장기적이고 지속적인 추적 검사가 필요하겠다. 본 연구는 후향적 연구이고 육안적 종양 크기 측정으로 인한 오류 가능성의 한계점이 있었지만 비교적 많은 환자 기록을 분석하였으며, 초기에 환자 정보 및 추적 기록이 정확히 되어있고 같은 의사가 추적 검사를 하여 관찰자 간 변이가 적은 장점이 있었다[6].

결론적으로 1형 위 신경내분비종양은 대부분 예후가 좋다. 병변이 10 mm 이하인 경우에는 림프절 전이 위험성이 매우 낮으므로 내시경 절제를 할 수 있지만 모든 병변의 제거가 힘들 정도의 다발성 병변이거나 환자의 기저 질환이나 전신 상태 불량 등으로 절제가 불가능한 경우 절제 없이 내시경 감시를 할 수도 있겠다. 또한 1형 위 신경내분비종양 환자에서는 재발의 진단뿐만 아니라 선암 발생의 위험성으로 인하여 지속적 내시경 추적 검사가 필요하다. 또한 이러한 의미에서 H. pylori 검사 및 치료도 고려해야한다. 향후 조금 더 많은 연구를 통하여 보다 세밀한 치료 및 추적 검사의 전략 수립이 필요하다.