헬리코박터 파일로리 제균 치료의 새로운 치료법으로서의 칼륨 경쟁적 위산분비 차단제
Potassium-competitive Acid Blockers: A New Therapeutic Strategy for Helicobacter pylori Eradication
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Trans Abstract
The escalating prevalence of clarithromycin resistance in cases of Helicobacter pylori, insufficient acid suppression, and pharmacodynamic variations secondary to inter-individual differences in CYP2C19 polymorphism collectively contribute to suboptimal eradication rates observed with proton pump inhibitor (PPI)-based therapy. Compared with PPIs, potassium-competitive acid blockers (PCABs) produce rapid, potent, and long-lasting suppression of gastric acid through reversible inhibition of gastric H+, K+-ATPase. PCAB-based therapy results in significant inhibition of acid secretion and has therefore emerged as a novel and effective approach for H. pylori eradication. In this study, we review the efficacy and safety profile of PCAB-based eradication regimens comprising vonoprazan, tegoprazan, and fexuprazan.
서 론
Helicobacter pylori 감염의 유병률은 전세계적으로 40% 이상에 달하는 것으로 추정되며[1], 국내에서는 50% 이상의 유병률이 확인되는 흔한 감염질환이다[2]. H. pylori 감염은 위 점막에 만성 염증을 발생시켜 만성 위염, 소화성 궤양, 위 점막연관림프조직 림프종, 위 선암 등의 위장관 질환을 일으킨다[3]. 특히 H. pylori 감염은 위암 발생의 주요 위험인자로 알려져 있어 적극적이고 효과적인 H. pylori 제균 치료에 대한 필요성이 제기되고 있다[4].
2020년 국내 H. pylori 감염 치료 가이드라인에서 1차 제균 치료 요법으로 권고하고 있는 프로톤펌프억제제(proton pump inhibitor, PPI) 기반 3제 요법은 표준용량의 PPI와 amoxicillin, 그리고 clarithromycin을 14일간 투여하는 요법이다[5]. H. pylori 제균 치료 시 위산 분비 억제제를 항생제와 병용하는 것은 위내 pH를 높게 유지하기 위함이다. H. pylori는 pH 6.0~8.0의 환경에서 주로 단백 합성 및 증식을 하는데, amoxicillin 및 clarithromycin 은 주로 세균이 복제될 때 살균 효과를 보이므로 제균이 이루어지기 위해서는 산성도가 약한 H. pylori 의 증식 환경을 조성하는 것이 중요하다[6,7]. 또한, 제균을 위해 함께 투약한 항생제가 안정적인 상태로 작용하기 위해 적절한 위산 분비 억제가 도움이 된다. 그러나, PPI 기반 3제 요법은 80% 미만의 제균율을 보이고 있고 시간이 경과함에 따라 점차 감소하는 경향을 보이는데 이는 clarithromycin 내성 H. pylori 감염의 증가로 인한 것으로 추정된다[5,8,9]. 한편, CYP2C19 유전자 다형성(polymorphism) 또한 개인 간 PPI 대사 속도의 차이를 유발하여 PPI 기반 3제 요법의 제균율에 영향을 줄 수 있다[10]. 이와 같은 PPI 기반 3제 요법의 한계를 극복하고, 효과적으로 H. pylori를 제균할 수 있는 새로운 치료법에 대한 연구가 지속 되고 있다.
새로운 치료적 접근 중 하나로 칼륨 경쟁적 위산분비 차단제(potassium-competitive acid blocker, PCAB)를 이용한 제균 치료가 시도되고 있다. PCAB은 H+, K+-ATPase를 가역적이고 칼륨 경쟁적으로 억제하는 방식으로 위산 분비를 줄이고 위내 pH를 상승시킨다[11]. PCAB은 PPI에 비해 식사시간에 관계없이 투약이 가능하고 체내로 빠르게 흡수되며, 위벽세포(parietal cell)에 축적되어 지속적이고 강력한 위내 pH 상승 효과를 보이며, CYP3A4에 의해 대사되는 특성으로 인해 CYP2C19 유전자 다형성의 영향을 적게 받는다고 알려져있다[12,13]. 따라서 PPI에 비해 우월한 위산 분비 억제 효과를 보이는 PCAB이 효과적인 H. pylori 제균에 기여할 것으로 기대되었고, 기존 PPI 기반 제균 치료에서 PPI를 PCAB으로 대체한 PCAB 기반 제균 치료의 효과와 안전성을 평가하는 연구들이 진행되어 왔다.
본고에서는 국내외에서 시판 승인을 받고 사용 중인 보노프라잔(vonoprazan), 테고프라잔(tegoprazan), 펙수프라잔(fexuprazan) 기반 제균 치료에 대해 논하고자 한다. 각 제균 치료의 용법과 제균율은 Table 1에 요약하였다.
Comparison of the Effectiveness of PCAB-based Helicobacter pylori Eradication Therapies
본 론
1. 보노프라잔 기반 제균 치료
보노프라잔은 여러 전임상 연구에서 lansoprazole에 비해 강력하고 오래 지속되는 위내 pH 상승 효과가 확인되었고[14–17], 건강한 성인과 미란성 식도염 환자를 대상으로 시행한 임상시험들에서 유효성과 안전성이 입증되어 2015년에 승인받아 일본 내 시장에서 사용되고 있다[18-21].
소화성 궤양 과거력이 있는 H. pylori 양성 환자군을 대상으로 일본에서 진행된 무작위배정 임상시험 결과, 보노프라잔 기반 3제 요법이 lansoprazole 기반 3제 요법(vonoprazan 20 mg 또는 lansoprazole 30 mg; amoxicillin 750 mg; clarithromycin 200 mg 또는 400 mg, 1일 2회, 7일)에 비해 제균율이 통계적으로 비열등하였으며, 부작용에서도 두 치료법 간에 유의한 차이는 없었다[22]. 보노프라잔 기반 3제 요법의 제균 효과의 비열등성은 추가적인 무작위배정 임상시험과 메타분석에서도 입증되었다[23-25]. 또한, clarithromycin 내성 H. pylori 감염에 대해서 보노프라잔 기반 3제 요법이 PPI 기반 3제 요법에 비해 우월한 제균율을 보였으며[22,26], 또다른 메타 분석에서는 2차 제균 치료전략으로 보노프라잔 기반 제균 치료(vonoprazan 20 mg; amoxicillin 750 mg; metronidazole 250 mg, 1일 2회, 7일)가 PPI 기반 제균 치료(esomeprazole 20 mg, lansoprazole 30 mg, omeprazole 20 mg, rabeprazole 10 mg; amoxicillin 750 mg; metronidazole 250 mg, 1일 2회, 7일)에 비해 유의하게 높은 제균율을 보였다[27]. 따라서, 보노프라잔 기반 3제 요법은 기존 PPI 기반 3제 요법을 대체하는 새로운 제균 치료로 사용될 수 있을 뿐만 아니라, clarithromycin 내성 H. pylori 감염 환자나 1차 제균 치료가 실패한 환자에게 구제 요법으로 시도해볼 수 있음을 시사한다.
한편, 미국과 유럽에서 진행된 무작위배정 임상시험에서는 보노프라잔 기반 3제 요법 및 2제 요법, 그리고 lansoprazole 기반 3제 요법의 제균 효과를 비교하였다[28]. 보노프라잔 기반 3제 (vonoprazan 20 mg; amoxicillin 1 g; clarithromycin 500 mg, 1일 2회, 14일) 및 2제 요법(vonoprazan 20 mg 1일 2회; amoxicillin 1 g 1일 3회, 14일) 모두 lansoprazole 기반 3제 요법(lansoprazole 30 mg; amoxicillin 1 g; clarithromycin 500 mg, 1일 2회, 14일)에 비해 유의하게 높은 제균율을 보였으며, 특히 clarithromycin 내성 H. pylori 제균에 있어서도 우월한 효과를 보여 선행연구들과 일관된 결과를 보여주었다. 보노프라잔, amoxicillin으로 구성된 2제 요법이 보노프라잔 기반 3제 요법에 준하는 효과적인 제균율을 보인 이 연구 결과는 clarithromycin을 제외한 2제 요법이 항생제 내성이 증가하는 현 상황에서 새로운 치료 전략이 될 수 있음을 시사한다. 이를 뒷받침하는 연구 결과로, 아시아 태평양 지역을 대상으로 진행한 메타분석에 따르면 amoxicillin 내성 H. pylori 감염의 유병률은 3% 정도로 낮았지만 clarithromycin 내성 H. pylori 감염의 유병률은 평균적으로 17%에 달하며, 특히 clarithromycin 내성이 20%가 넘는 지역에서는 clarithromycin 포함 제균 요법이 불충분한 제균 효과를 보이는 것이 확인되었다[29]. 일본에서 시행된 무작위 배정 임상시험에서는 보노프라잔 기반 3제 요법 (vonoprazan 20 mg; amoxicillin 750 mg; clarithromycin 200 mg, 1일 2회, 7일)과 2제 요법(vonoprazan 20 mg; amoxicillin 750 mg, 1일 2회, 7일)의 제균 효과를 비교하였는데, 2제 요법이 3제 요법과 비교 시 비열등하였으며, 2제 요법이 clarithromycin 내성 균주에 대해 우월한 제균 효과를 보였다(92.3% vs. 76.2%, P=0.048) [30]. 보노프라잔 기반 2제 요법이 3제 요법보다 clarithromycin 내성 균주에 우월한 효과를 보인 것은 보노프라잔과 clarithromycin 간 상호작용으로 인해 과도하게 위산이 억제되면서 amoxicillin의 작용이 불충분했기 때문일 수 있다[31-33].
보노프라잔 기반 제균 치료는 기존의 PPI 기반 제균 치료를 대체하여 효과적이고 안전한 치료 전략으로 활용될 수 있으며, 특히 항생제 내성 균주에 좋은 효과를 보일 수 있다. 또한, 불필요한 항생제 사용을 줄이면서도 제균 효과를 유지할 수 있는 2제 요법 또한 새로운 제균 치료로 고려될 수 있겠다. 그러나, 현재까지 나온 2제 요법의 효과는 주로 일본과 미국 지역에서만 시행된 연구 결과이므로, 지역 간 항생제 내성률 차이를 고려해 우리나라 등 다른 지역 및 국가에서의 2제 요법의 구성과 효과에 대해 평가하는 연구가 필요하다.
2. 테고프라잔 기반 제균 치료
테고프라잔은 국내에서 개발된 PCAB으로 보노프라잔과 마찬가지로 PPI에 비해 신속하고 강력한 위산 분비 억제 효과를 보여, 2018년부터 위식도 역류질환, 소화성 궤양 등 위산 관련 질환의 치료에 승인받아 처방되고 있다[34,35].
국내에서 진행된 다기관 무작위배정 임상시험에서는 H. pylori 양성 환자군을 대상으로 테고프라잔 기반 3제 요법과 lansoprazole 기반 3제 요법(tegoprazan 50 mg 또는 lansoprazole 30 mg; amoxicillin 1 g; clarithromycin 500 mg, 1일 2회, 7일)의 제균율을 비교하였다[36]. H. pylori 제균율은 테고프라잔 기반 3제 요법이 lansoprazole 기반 3제 요법에 비해 열등하지 않았으며 안전성 측면에서도 두 치료군 간에 유의한 차이가 없었다. 하지만 두 치료군 모두 70% 미만의 낮은 제균율을 보였다. 또한, 일본에서 진행된 임상시험에서 보노프라잔 기반 3제 요법은 clarithromycin 내성 H. pylori 감염 환자군이나 CYP2C19 신속대사자(extensive metabolizer) 환자군에서 PPI 기반 3제 요법에 비해 유의하게 높은 제균율을 보인 반면[22], 테고프라잔 기반 3제 요법은 해당 환자군에서 PPI 기반 3제 요법과 비교 시 제균율의 유의한 차이를 보여주지 못했다. 이러한 제균 효과의 차이는 낮은 테고프라잔 용량, 짧은 치료기간(7일), 일본과 한국 간의 항생제 내성의 최소 억제 농도(minimal inhibitory concentration, MIC)와 분포의 차이에서 기인한 것으로 추정된다[36]. 테고프라잔 기반 제균요법을 각각 7일, 14일 시행한 그룹에서의 제균율을 비교한 후향 연구에서는 14일 제균요법이 7일 제균요법에 비해 유의하게 높은 제균율을 보였으며, 부작용 측면에서는 큰 차이를 보이지 않았다(intention-to-treat, 78.6% vs. 63.9%, P<0.001) [37].
한편, 최근 가이드라인에서 항생제 내성 검사가 불가능하거나 검사결과를 확인하지 못하는 경우 경험적 제균 치료로 비스 무스(bismuth)를 포함하는 4제 요법을 1차 제균 치료로 권고하고 있다[38]. 비스무스 4제 요법에서 PPI를 테고프라잔으로 대체한 테고프라잔 기반 4제 요법(tegoprazan 50 mg 및 placebo 또는 lansoprazole 30 mg 및 placebo, 1일 2회; tetracycline 500 g, 1일 4회; metronidazole 500 mg, 1일 3회; bismuth 300 mg, 1일 4회, 14일)을 1차 제균 치료로 처방하였을 때 제균 효과를 분석한 국내 무작위배정 임상시험에서는 테고프라잔 기반 4제 요법이 기존 PPI 기반 4제 요법과 비교하여 비열등함을 보여주었다(modified intention-to-treat, 90.3% vs. 84.5%, P<0.001) [39].
위 연구들은 테고프라잔 기반 제균 치료가 기존 PPI 기반 제균 치료를 대체할 수 있음을 시사하였으나, 테고프라잔 기반 제균 치료의 제균율을 향상시키기 위해서는 테고프라잔 용량을 증량하거나, 치료 기간을 14일로 늘릴 필요가 있겠다. 또한 이러한 보다 효과적인 용법을 적용하여 CYP2C19 신속대사자 또는 clarithromycin 내성균 감염 환자에 대한 H. pylori 제균 효과를 확인할 필요가 있겠다.
3. 펙수프라잔 기반 제균 치료
펙수프라잔은 2021년부터 국 내 에서 역 류성 식도염에 대해 시판 승인을 받아 사용 중인 약제이다. 건강한 성인을 대상으로 한 국내 임상시험에서 식사와 관계없이 신속하고 오래 지속되는 위산 분비 억제효과를 보여 위산 관련 질환의 효과적인 치료제로의 사용 가능성이 확인되었다[40]. 역류성 식도염과 위염 환자에서 유효성과 안전성을 확인한 임상 시험은 시행되었으나[41,42], 현재 H. pylori 제균 치료와 관련된 임상시험은 아직 발표된 것이 없다.
한편, 펙수프라잔의 위염 개선 효과를 측정하는 연구에서 H. pylori 감염 여부에 따른 하위그룹 분석을 하였는데, 미란 개선율은 H. pylori 감염 환자군에서 유의하게 높았다(81.8% vs. 61.3%) [41]. 이러한 결과는 위염 환자에 대한 레바프라잔(revaprazan)의 미란 개선율이 H. pylori 감염 환자군에서 H. pylori 비감염 환자군에 비해 유의하게 높았던 연구 결과와도 일치하였다[43]. 과거 레바프라잔의 항염증 효과에 대해 다룬 전 임상 연구결과를 함께 종합해보면[44,45], H. pylori 감염 위 점막에서 PCAB은 점막 보호 기능을 통해 H. pylori 제균에 있어서 위내 pH 조절뿐만 아니라 추가적인 역할을 할 수 있음을 시사한다.
결 론
PCAB은 빠르고 강력하며, 오래 지속되는 위산 분비 억제효과를 보여 역류성 식도염, 소화성 궤양, H. pylori 감염 등 위산 관련 질환의 치료제로 각광받고 있다. 특히 항생제 내성 균주의 증가로 인해 기존 PPI 기반 제균 치료의 제균율이 낮아짐에 따라 효과적인 제균 치료에 대한 필요성이 대두되었고, 최근 새로운 치료적 접근으로 PCAB 기반 제균 치료가 시도되고 있다. PCAB 기반 제균 치료의 유효성을 입증하여 기존 PPI 기반 제균 치료를 대체할 수 있는 근거를 마련한 여러 연구들이 진행되었으며, 특히 clarithromycin 내성 H. pylori 제균에 도움이 될 수 있음을 시사하였다. 그러나 H. pylori 제균 치료의 새로운 치료로서 PCAB 기반 제균 치료의 제균율을 높이고 PPI 기반 제균 치료 대비 우월성을 입증하기 위해서는 약제 종류, 용량, 투약기간, 1차 또는 2차 치료, CYP2C19 유전자 다형성, clarithromycin 내성 균주 여부 및 MIC를 고려한 추가 연구가 필요하겠다.
PCAB 기반 제균 치료는 안전성 측면에서 PPI 기반 제균 치료와 비교 시 부작용 발생률의 유의한 차이를 보이지 않았으나, PCAB 기반 제균 치료 처방 시 설사, 비인두염, 미각 변화, 상복부 복통 등의 부작용이 발생할 수 있으므로 주의가 필요하겠다. 한편, 테고프라잔의 경우 H. pylori 제균을 위한 항생제 병용요법 적응증에 대해 전액 본인부담으로 처방을 하게 되어 환자의 비용 부담이 있었으나, 최근 테고프라잔의 급여 기준이 확대되어 소화성 궤양 환자에서 H. pylori 제균을 위한 항생제 병용요법 적응증에 테고프라잔이 급여 적용되며 환자들의 비용 부담이 줄어들 것으로 생각된다.
Notes
AVAILABILITY OF DATA AND MATERIAL
Data sharing is not applicable to this article as no datasets were generated or analyzed during the study.
CONFLICT OF INTEREST
There is no potential conflict of interest related to this work.
AUTHOR CONTRIBUTIONS
Conceptualization: Soo-Jeong Cho. Investigation: Byeong Yun Ahn. Supervision: Soo-Jeong Cho. Writing - original draft: Byeong Yun Ahn. Writing - review & editing: Byeong Yun Ahn and Soo-Jeong Cho.
FUNDING STATEMENT
None.
ACKNOWLEDGMENTS
None.