진경제
Antispasmodics
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Trans Abstract
Antispasmodics are effective in reducing abdominal pain associated with visceral organs, bloating, and bowel habit changes and are commonly used as “on-demand therapy.” A relatively regular intake of antispasmodics may help patients with functional gastrointestinal disease exacerbation. Irritable bowel syndrome and functional dyspepsia are representative functional gastrointestinal diseases with abdominal pain and bloating as the main symptoms. Most of the clinical data on antispasmodics are obtained from studies on functional gastrointestinal diseases including irritable bowel syndrome. Antispasmodics can be safely used for prolonged periods without serious adverse effects; however, different antispasmodics have different anticholinergic potencies. Antispasmodics with strong anticholinergic effects should be prescribed with caution to patients with glaucoma or prostatic hypertrophy-induced dysuria and to those driving vehicles, operating machinery, or receiving other anticholinergic drugs in combination. Antispasmodics meeting US Food and Drug Administration guidelines for efficacy, those showing relatively consistent efficacy in different trials, and those with prokinetic effects are currently available. Many patients with upper gastrointestinal symptoms have overlapping functional gastrointestinal disorders and may require antispasmodic drugs. Alternatively, tricyclic antidepressant or ramosetron use can be considered in patients with irritable bowel syndrome. This review summarizes the clinical data and characteristics of antispasmodics, particularly those available in South Korea.
서 론
진경제는 기능성 소화기 질환, 급성 위장관염, 담산통, 요로계의 산통 등으로 인한 증상 조절을 위해 사용할 수 있는 약품군이다. 위장관 등의 평활근의 수축을 조절하여, 주로 통증과 복부 팽만감의 증상 경감을 위해 사용한다. 진경제는 증상의 발생 시 ‘필요시 요법’으로 복용하는 것이 일반적이다. 반면 만성적인 경과를 보이는 기능성 소화기 질환의 악화 시기에는 비교적 정기적인 복용이 적절할 수 있다. 복통과 복부 팽만감을 주증상으로 호소하는 대표적인 기능성 소화기 질환으로는 과민성장 증후군, 기능성 소화 불량증이 있다. 대부분의 진경제의 임상 데이터는 과민성 장 증후군 등 기능성 소화기 질환을 대상으로 한 연구들이다. 본고에서는 임상의사가 복통과 복부 팽만감을 호소하는 환자에게 처방할 수 있는 진경제를 리뷰하되, 국내에서 사용 가능한 약물을 위주로 정리하였다.
본 론
1. 효능과 부작용
진경제는 내장 기관으로 인한 복통, 복부 팽만감, 배변 횟수의 변화에 효과적이다. 복강 내 장기 중 위장관, 담도계, 요로, 방광, 자궁 등은 평활근으로 이루어져 자율 신경계에 의해 수축과 이완의 신호 전달을 받는다. 자율 신경계 중 미주 신경을 통한 부교감 신경계의 흥분이 발생하면, 위장관의 평활근이 수축하여 연동 운동의 주기와 강도가 변화되며 장관으로 분비물의 분비가 활발해진다. 부교감 신경을 통해서 위장관 등에 작용하는 주요 흥분 전달 물질은 아세틸콜린(acetylcholine)이다. 진경제는 작용 기전에 따라 아세틸콜린의 길항제, 평활근 수축 시에 발생하는 칼슘의 유입을 차단하는 칼슘 통로 차단제, 평활근 이완제 등으로 분류할 수 있다. 각 약물의 효능과 부작용의 차이는 이러한 약리 기전의 차이에 기인한다(Table 1) [1]. 알려진 진경제의 number needed to treat (NNT)값은 대개 7~11이다[2].
Antispamodics According to the Main Mechanism of Action
위장관 운동 및 내장 감각의 변화는 소화기 관련 복통의 발생에 중요한 역할을 한다. 진경제는 식후 장내에서 발생하는 수축을 억제하여 과민성 장 증후군과 관련된 복통을 줄이고, 특히 설사 우세형 과민성 장 증후군에서 대장 통과 시간을 증가시켜, 증상을 개선시킨다. 메타분석에서 진경제는 위약과 비교할 때, 복부 통증 개선을 비롯한 과민성 장 증후군의 전반적인 증상을 호전시킴을 확인하였다[3,4]. 또한, 약제와 관련된 심각한 부작용은 없어 비교적 안전한 약물이다. 진경제와 관련한 중요 부작용은 진경제의 항콜린 효능과 관련된다. 부작용의 예방을 위해서는 진경제의 항콜린 효능이 얼마나 큰지, 병용 약물은 어떠한 것이 있는지 파악하는 노력이 필요하다(Tables 1, 2).
Representative Anticholinergics Apart from Antispasmodics
1) 항콜린성 진경제
항콜린성 진경제는 항무스카린 효과 및 부분적으로 칼슘 채널을 통한 칼슘 수송을 차단함으로써 소화관 평활근 수축을 억제한다[5]. 또한, 항콜린성 진경제는 대장 운동성을 감소시킬 수 있다[6]. 항콜린성 진경제는 약물의 종류에 따라 빈도 또는 강도의 차이는 있을 수 있으나 부교감 신경 효과의 차단에 의해 졸림, 어지러움, 시야 흐려짐, 변비, 심계항진, 배뇨 장애, 입 마름 등을 유발할 수 있다. 그러므로 항콜린성 진경제를 투약할 환자가 전립선 비대증 등에 의한 배뇨 장애, 녹내장, 운전이나 기계 조작을 하는 경우 더욱 처방을 주의해야 한다. 65세 이상의 고령층에서 복용 약물로 인한 부작용을 예방하기 위해 미국노인의학회에서 제정한 AGS (American Geriatrics Society) Beers criteria의 최신 버전에서는 강한 항콜린성 효과를 내포하는 약물들을 주요 주제로 추가하였다[7]. 강한 항콜린성 효과를 보이는 약제로는 1세대 항히스타민제, 일부 항파킨슨제 및 항콜린성 진경제가 있다. 해당 리포트에서는 강한 항콜린성 효과의 진경제를 65세 이상의 고령층에게 투약하는 것을 피할 것을 권고하였다.
Scopolamine, hyposcine, cimetropium, dicyclomine은 대표적인 항콜린성 진경제들이다. 항콜린성 진경제를 사용할 때에는 그 유해 효과를 최소화하기 위해서 환자가 병용 중인 약물 중에 항콜린성 효과를 보이는 약제가 있는지 확인하는 것이 바람직하다. 국내에서 여러 적응증으로 사용 중인 약물 중에 대표적인 항콜린성 효과를 보이는 약물들은 Table 2에 정리하였다.
2) 칼슘 통로 차단제
칼슘 통로 차단제는 평활근 수축 신호가 도달하였을 때, 평활근 내부로 칼슘의 유입과 이에 따른 평활근의 수축이 연계되는 단계를 억제하여 진경 효과를 유도한다. 항콜린 효과가 적어 보다 안전할 수 있으나 여전히 약한 항콜린 효과가 있어 변비, 입 마름 등의 부작용은 발생할 수 있다.
Pinaverium은 진경제 중에 유일하게 미국 식품의약국(Food and Drug Administration, FDA)의 약물 효과 판정에 관한 기준을 적용한 대규모 전향적 임상 연구가 존재한다[8]. 미국 FDA에서는 다양한 기능성 소화기 질환의 약물의 효능 평가를 위해 임상에서 ‘효과가 있다’라고 판정할 수 있는 구체적인 가이드라인을 제시하였다. 즉, 과민성 장 증후군 환자 대상으로는 복통(최악의 통증 대비 30% 이상의 감소가 관찰 기간의 적어도 절반 동안 지속)과 배변(평소 대비 50% 이상의 묽은 변의 빈도 감소가 관찰 기간의 적어도 절반 동안 지속)의 변화를 두 개의 효능의 판정의 축으로 삼고, 이 둘을 동시에 만족하는 환자의 비율을 비교하는 것을 기준으로 제시하였다. 이러한 구체적인 FDA의 약물의 효능 평가에 따라 pinaverium과 위약을 비교하였을 때 투약 4주째 효능군의 비율의 차이가 분명하였다(38.1% vs. 16.7%; OR, 3.06) [8]. 투약군에서 관찰 기간 동안 심한 부작용은 없었다. 약리적인 측면에서도 pinaverium은 atrophine 대비 항콜린 효과는 1/100의 수준이다[9].
Otilonium은 여러 연구에서 효능이 비교적 일관성이 있는 대표적인 진경제이다[2]. Otilonium은 칼슘 통로 차단 효과 및 항콜린 효과가 있으며, 동시에 NK2 수용체를 길항한다[10]. 소화관의 NK2 수용체의 신호는 들신경(afferent nerve)을 통한 내장 통증의 감각과 연관이 있어 이를 길항하면 진통의 효과를 나타낼 수 있다. 임상 연구에서도 otilonium은 과민성 장 증후군의 아형에 무관하게 모든 아형에서 위약 대비 복통의 호전을 확인할 수 있었다[2,11]. 이러한 특성은 특히 설사와 변비를 번갈아 경험하는 혼합형의 과민성 장 증후군 환자에게 약제의 변경없이 유지할 수 있는 장점이 될 수 있다. Otilonium은 약물의 제형이 20 mg 및 40 mg으로 다양하여, 증상의 경중에 따라 투약 용량을 선별적으로 처방할 수 있다.
3) 평활근 이완제
평활근 이완제는 평활근의 나트륨 통로를 차단하여 이에 연계되는 칼슘의 세포 내 유입을 막아 진경 효과를 보인다. 이런 진경 효과는 소장과 대장에 걸쳐 나타난다[12]. Mebeverine은 대표적인 평활근 이완제이다. 두 소규모 위약 대비 임상시험에서는 mebeverine은 과민성 장 증후군 환자의 복통, 팽만감, 배변 변화의 호전이 뚜렷치 않았다[13,14].
4) 기타
Trimebutine은 칼슘 통로, 칼륨 통로, 아편양 수용체 작용제의 약리 작용이 있으며, 상부 소화관에는 위장관 운동 촉진제의 효과를 겸비하는 진경제로 알려져 있다[15]. 하지만 기능성 소화 불량증 환자 대상의 소규모 교차 연구에서는 증상 호전의 뚜렷한 차이를 보이지 못했다[16].
Tiropramide는 평활근 내로의 칼슘 유입을 막고, 평활근 내의 cAMP synthetase를 활성화시키고 phosphodiesterase를 억제하여 소포 내로 세포 내 칼슘이 이동하여 세포 내 칼슘 농도를 저하시켜 진경 효과를 나타난다[17]. 과민성 장 증후군 환자 대상으로 otilonium과 효능을 비교한 국내의 비열등성 임상 연구에서는 tiropramide가 otilonium에 비해 복통 경감 등의 효과가 비열등하였다[18]. 고용량 투여 시 혈압 저하에 유의해야 한다.
Phloroglucinol은 전압개폐 칼슘 통로의 억제나 프로스타글란딘의 농도 조절 효과에 의해 진경 효과를 보일 수 있다[19]. 위장관보다는 담도계와 요로계의 진경 효과가 보다 분명한 것으로 추정된다[20]. 다양한 질환을 대상으로 한 위약 대비 임상 연구들의 메타분석 결과 phloroglucinol은 복통 경감에 분명한 효과를 보이지 못했다[21]. Phloroglucinol은 설하 투여가 가능하며, 시럽의 제형도 있다. 소아청소년기 환자에도 저용량으로 투약이 가능하다.
2. 기능성 소화기 질환에서의 진경제의 사용
복통과 복부 팽만감을 주 증상으로 호소하는 대표적인 기능성 소화기 질환으로는 과민성 장 증후군, 기능성 소화 불량증이 있다. 기능성 소화기 질환의 치료 목표는 다양한 병태 생리를 고려하면서 가장 불편한 증상을 완화하여 삶의 질을 높이는 것이다[22]. 임상의사로서 흥미로운 점은 기능성 소화기 질환의 호전에 인지적인 측면이 강하게 관련한다는 점이다. 즉, 기능성 소화기 질환 환자가 자신의 불편감이 조절되고 있다는 경험, 저하된 삶의 질의 향상, 치료에 관련한 신뢰감 등이 생길수록 치료 반응이 긍정적으로 변화할 수 있다[23]. 비록 대증 치료라고 할지라도 환자에게 긍정적인 인지를 심어줄 수 있는 약물이라면 장단기적으로 ‘치료 약제’로써 역할을 하는 것이다.
흔한 기능성 소화기 질환들은 또한 드물지 않게 여러 개가 공존한다. 이들 소화기 기능성 질환이 한 환자에게 두 가지 이상 공존하는 경우 기능성 소화기 질환의 중복 증후군(overlap syndrome)이라고 부른다. 상부위장관 질환과 중복되어 나타나기 쉬운 흔한 중복의 패턴을 알고 있으면, 상부위장관 질환의 환자 중에서 진경제의 치료가 도움이 될 수 있는 환자를 짧은 진료 시간에 보다 효율적으로 문진을 할 수 있다. 설사 우세형보다 변비 우세형 과민성 장 증후군 환자에서 기능성 소화 불량증의 동반율이 높다[24,25]. 또한, 변비 우세형 과민성 장 증후군에서는 조기 포만감(early statiety)이나 식후 팽만감(postprandial fullness) 등 기능성 소화 불량증의 로마 진단기준 중 postprandial distress syndrome에 해당하는 아형이 많이 동반되었다[25]. 이런 패턴은 기능성 소화 불량증 환자 대상의 연구에서도 나타나서, 소화 불량증의 주요 증상이 통증보다는 식후 팽만감일 경우 과민성 장 증후군의 동반율이 높았다[26]. 국내 연구에서는 비미란성 역류 질환(non-erosive reflux disease)과 관련된 데이터들이 있다. 상부위장관 내시경과 설문 조사를 받은 일반 검진 수검자 중 비미란성 역류 질환으로 진단된 수검자에서 기능성 소화 불량증 및 과민성 장 증후군의 동반 비율이 미란성 식도염이 있는 수검자보다 월등히 높았다(기능성 소화 불량증 74.3% vs. 10.5%, 과민성 장 증후군 41.9% vs. 11.2%) [27]. 비미란성 역류 질환 환자에서 동반하는 기능성 소화 불량증의 아형은 epigastric pain syndrome이 postrandial distress syndrome보다 흔했다(68.0% vs. 48.6%, 두 아형의 중복 존재). 또 다른 국내 보고에서도 역시 비미란성 역류 질환이 과민성 장 증후군과 연관성이 있는 반면, 미란성 식도염은 연관성이 없었다[28]. 이는 비미란성 역류 질환이 다른 기능성 소화기 질환과 함께 내장 감각 과민성(visceral hypersensitivity)을 병태생리로 공유하기 때문일 것으로 추측할 수 있다.
정리하면 식후 팽만감 등을 호소하는 postprandial distress syndrome 아형의 기능성 소화 불량증과 변비 우세형 과민성장 증후군의 중복이 흔한 편이고, 비미란성 역류 질환과 기타 기능성 소화기 질환의 중복이 흔한 편이다. 이러한 경우 진경제의 투약을 고려할 수 있다.
3. 진경제의 효과를 기대할 수 있는 다른 약제들
삼환계 항우울제는 항콜린 효능이 있어 항진된 장관의 통과 시간을 늦추고 진경 효과를 꾀할 수 있다. 또한 말초 신경계에 영향을 줌으로써, 과민성 장 증후군 환자들에서 효과적일 수 있다. 삼환계 항우울제와 위약을 비교한 메타분석 연구에 따르면, 삼환계 항우울제는 4명의 투약으로 한 명의 호전을 기대할 수 있는 수준으로 전반적인 과민성 장 증후군 증상을 의미있게 호전시켰다[29,30]. 전술한 바와 같이 진경제의 NNT가 대개 7~11 수준임을 고려하면 보다 효과적인 수준이다. 임상에서 과민성장 증후군의 증상을 개선시키기 위한 목적으로 항우울제를 사용할 때에는 일반적인 우울증에 사용되는 항우울제의 양보다 적은 용량으로 사용하는 것이 바람직하다. 항우울제는 중대한 부작용을 일으키지 않아 상대적으로 안전하지만, 졸음, 변비, 구강 건조 등의 부작용을 유의해야 한다[31]. 이런 항콜린성 효과는 특히 항콜린성 진경제와 동시 투약할 때 더욱 증대될 위험성이 있다. 또한, 삼환계 항우울제를 복용하는 환자들에서는 QT 간격이 연장될 수 있다는 것도 염두에 둘 필요가 있다[32].
세로토닌은 대장 통과 시간과 내장 통증(visceral pain)의 중요한 신호 전달 물질이다. 인체 내에서 존재하는 세로토닌의 90%가량은 소화기에서 분비된다. 세로토닌 3형 수용체 길항제는 대장 통과 시간을 지연시키고, 식후 위-대장 반사를 감소시키며, 직장 과민성을 낮춤으로써 내장 통증을 감소시켜 설사 우세형 과민성 장 증후군의 치료에 효과적이다[33]. 라모세트론(ramosetron)은 선택적 세로토닌 3형 수용체 길항제로, 설사 우세형 과민성 장 증후군 환자들의 진경에 효과적이다[34,35]. 장기간 복용 시에도 심각한 부작용은 보고되지 않았으나 일부 환자들은 변비를 호소하였다.
결 론
진경제는 내장 기관으로 인한 복통, 복부 팽만감, 배변 횟수의 변화에 효과적이다. 장기간 투약에도 심각한 부작용이 없이 안전하게 사용할 수 있으나, 진경제의 종류에 따라 항콜린 효과의 차이가 있다. 강한 항콜린 효과가 있는 진경제를 전립선 비대증 등에 의한 배뇨 장애, 녹내장, 운전이나 기계 조작을 하는 환자, 다른 항콜린 효과가 있는 약물을 병용하는 환자에게 처방하는 것은 주의해야 한다. 진경제 중에는 미국 FDA의 약물 효과 판정에 관한 기준을 적용한 약물, 그 효능이 비교적 일관성이 있는 약물, 위장관 운동 촉진제의 효과를 겸비하는 약물 등이 존재한다. 상부위장관 증상을 호소하는 기능성 소화기 질환 환자의 적지 않은 부분에서 기능성 질환의 중복이 존재하며, 이러한 중복 증후군 환자들에게 진경제의 사용을 고려할 수 있다. 삼환계 항우울제 및 라모세트론은 과민성 장 증후군 환자에게 진경 효과를 꾀할 수 있는 또 다른 옵션들이다.
Notes
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.