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Korean J Helicobacter  Up Gastrointest Res > Volume 22(3); 2022 > Article
클래리스로마이신 내성 헬리코박터 파일로리 감염의 1차 제균 치료에서 비스무스 사제요법의 효과
요약: 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 감염의 치료에서 제균 실패의 주요한 원인은 clarithromycin에 대한 내성으로 알려져 있다[1,2]. 따라서 clarithromycin 내성 검사에 따른 맞춤형 치료법에 대한 많은 연구가 있었고, 이러한 맞춤형 치료(tailored therapy)의 제균율은 경험적 clarithromycin 기반 삼제요법(clarithromycin-based triple therapy, CTT)에 비하여 높았다. 그러나 이러한 맞춤형 치료 연구에서 clarithromycin 내성이 있는 환자에서의 치료 전략은 연구들마다 다양하다[3-9]. 이 연구의 선행 연구인 단일기관 후향 연구의 결과를 보면, clarithromycin 내성 환자에서 metronidazole 삼제요법 7일간 치료 시 intention-to-treat (ITT) 분석에서 제균율은 55.4%였다[7]. Metronidazole의 경우 치료 기간과 용량을 늘리는 것으로 부분적으로 내성을 극복할 수 있다고 알려져 있기에 이번 연구에서는 metronidazole 투여 기간을 14일로 늘리고 용량도 하루 1 g에서 1.5 g으로 늘려서 분석을 진행하였다[10].
이 연구는 clarithromycin 내성이 있는 헬리코박터 파일로리 감염 환자에서 1차 제균 치료로 14일간의 bismuth 기반 사제요법(bismuth-based quadruple therapy, BQT; pantoprazole 40 mg 1일 2회, bismuth 300 mg 1일 4회, metronidazole 500 mg 1일 3회, tetracycline 500 mg 1일 4회)과 14일간의 metronidazole 강화요법(metronidazole-intensified therapy, MIT; pantoprazole 40 mg 1일 2회, amoxicillin 1 g 1일 2회, metronidazole 500 mg 1일 3회)의 제균율을 비교하는 것을 1차 평가 변수로 하였고, 비용-효과 분석(cost-effectiveness analysis)을 2차 평가변수로 하였다[10]. 이 연구는 다기관, 공개, 무작위 대조군 연구로서 2018년 12월부터 2020년 10월까지 강동성심병원, 한림대학교 성심병원, 동탄성심병원, 춘천성심병원에서 시행하였다. 총 782명의 맞춤형 치료를 시행한 환자가 포함되었으며 모든 환자에서 염기서열 분석(sequencing, Samkwang Medical Laboratories, Seoul, Korea)으로 clarithromycin 내성 점돌연변이(point mutation) 검사를 시행하였다. 이 중에서 clarithromycin 내성이 없거나 임상적 의미가 적다고 알려진 점돌연변이가 발견된 581명의 환자에서는 pantoprazole 40 mg, clarithromycin 500 mg, amoxicillin 1 g을 1일 2회, 14일간 치료하였으며, clarithromycin 내성이 있는 201명의 환자는 BQT와 MIT 요법으로 무작위 배정하였다. 비용-효과 분석은 BQT와 MIT로 맞춤형 치료를 시행하였을 경우에 경험적 CTT와 비교하여 환자 1명당 평균 비용이 어느 정도 추가로 소요되는지를 점증적 비용 효과비(incremental cost effectiveness ratio, ICER)로 제시하여 비교하였다.
전체 환자에서 헬리코박터 파일로리 제균율은 ITT 분석에서 81.5%, per-protocol (PP) 분석에서 89.7%였다. Clarithromycin 내성이 없는 경우 14일간의 CTT의 제균율은 ITT 분석에서 83.6%, PP 분석에서 91.2%였다. 1차 평가변수인 clarithromycin 내성이 있는 환자에서 14일간의 BQT (n=102)와 14일간의 MIT (n=99)를 비교한 결과, ITT 분석에서는 통계적 차이가 없었으나 PP 분석에서는 BQT에서 제균율이 높았다(ITT: 80.4% vs. 69.7%, P=0.079; PP: 95.1% vs. 76.4%, P=0.001). 환자의 순응도는 BQT와 MIT에서 통계적 차이가 없었고, 부작용의 빈도도 유의한 차이를 보이지 않았다.
2차 평가변수인 맞춤형 치료의 비용-효과 분석에서 경험적 CTT와 비교하였을 때, clarithromycin 내성 환자에서 MIT로 치료 시 추정 ICER은 3.5 USD (원달러 환율 1,130원으로 계산 시 3,955원), BQT로 치료 시 추정 ICER은 4.9 USD (원달러 환율 1,130원으로 계산 시 5,537원)로 나타나 내성이 있는 경우 BQT로 치료하는 것이 비용 효과적일 수 있음을 보여주었다.
그 외의 결과로 염기서열 분석법의 clarithromycin 내성률은 25.7% (201/782)로 지역에 따라(서울 19.3%, 경기도 31.3%, 강원도 24.5%) 차이를 보였다. 제균율에 영향을 주어 임상적으로 의미가 있다고 알려진 clarithromycin 내성 점돌연변이 A2142G, A2143G, A2142C, A2143C, A2144G 중에서 A2143G가 188명으로 가장 많았다.
해설: 우리나라에서 clarithromycin 내성이 확인된 경우 1차 치료 약제에 대한 지침은 아직 정립되지 않은 상태이다. 지금까지 발표된 맞춤형 치료 연구에서 clarithromycin 내성이 있는 경우의 치료 전략과 제균율에 대한 국내 연구 결과를 Table 1에 정리하였다. 여기서 주목할 만한 것은 clarithromycin 내성이 있는 환자에서 metronidazole 삼제요법을 시행한 연구들의 맞춤형 치료 제균율이 ITT 분석에서 80.7~83.7% 정도로 낮았다는 점이다[5-7]. 이 연구의 선행 연구에서 metronidazole 삼제요법의 7일간 치료에서 제균율이 낮은 점을 고려하여[7], 이번 연구에서는 metronidazole 투여 기간과 용량을 늘려 분석을 진행하였으나, 결과적으로 PP 분석에서 BQT에 비하여 낮은 제균율을 보였다. 2020년에 개정된 국내 헬리코박터 파일로리 감염의 치료에 대한 진료 지침에서는 clarithromycin 내성이 있는 경우 7일간의 metronidazole 삼제요법을 권고하고 있으나[11], 이러한 결과는 추가적인 연구를 통해 추후 가이드라인 재정비가 필요할 수 있음을 시사한다.
Clarithromycin 내성을 확인하는 방법은 헬리코박터 파일로리 배양 검사 기반과 분자 진단법 검사가 있으며 가장 정확한 검사는 배양 검사이지만, 배양 검사는 시간이 오래 걸리고 배양이 까다로운 점 때문에 실제 진료 현장에 적용하기 어려운 실정이다. 분자 진단법에서 주로 사용되어 온 검사는 dual priming oligonucleotide-based multiplex PCR 검사를 통해 A2142G, A2143G 점돌연변이를 확인하는 검사법이다. 이 연구에서 사용된 염기서열법 검사는 A2142G, A2143G 점돌연변이 이외에 다른 점돌연변이를 발견할 수 있는 장점이 있다. 이 중에서 T2182C 점돌연변이가 clarithromycin 내성과 연관이 있는지에 대해서는 논란이 있다[12,13]. 이 연구에서는 T2182C 점돌연변이가 있는 경우 CTT로 2주간 치료하였는데 주목할 점은 T2182C 점돌연변이가 있는 경우에서 점돌연변이가 없는 경우와 비교하여 제균율이 낮았다는 사실이다(81.9% vs. 91.0%). 이는 향후 T2182C 점돌연변이에 대한 임상적 의미를 알아보기 위한 추가 연구가 필요함을 시사하는 결과이다.
이 연구가 중요한 이유는 지금까지는 주로 맞춤형 치료와 경험적 치료를 비교하는 연구였으나 우리나라에서 처음으로 시행된 clarithromycin 내성이 있는 헬리코박터 파일로리 감염의 치료 전략에 대한 다기관 무작위 대조 연구라는 점이다. 또한 경제성 평가를 시행하여 경험적 CTT와 비교하여 맞춤형 치료 제균 요법에 따른 비용-효과를 분석한 것이 주목할 점이다. 비록 이 연구에서 사용한 clarithromycin 내성 돌연변이 염기서열 분석법의 높은 가격으로 인해 경험적 CTT 대비 맞춤형 치료가 비용-효과적인 결과를 도출하지 못했으나, 전반적으로 증가하는 항생제 내성에 대한 사회적 비용 등을 고려하면 맞춤형 치료의 확대 및 내성 검사 가격의 경쟁력 확보를 위한 연구 등이 필요할 수 있다. 이 연구의 한계점으로는 헬리코박터 파일로리 배양 검사와 항생제 감수성 검사가 이루어지지 못한 점과 2차 치료로 시행한 구제요법이 통일되지 못하여 경제성 평가가 적절히 이루어지지 못한 점이다. 특히, 1차 BQT 제균 실패 후 치료 전략에 대해서는 향후 잘 고안된 연구가 필요하다.
헬리코박터 파일로리 제균 치료 실패의 주요 원인은 항생제 내성이며, 한국인에서의 clarithromycin 내성률은 급속도로 증가하고 있으므로, 항생제 내성 검사 없이 시행하는 경험적 항생제 치료 전략은 수정이 불가피하다. 이번 무작위 대조 연구를 통해 clarithromycin 내성 헬리코박터 파일로리 감염에서 BQT가 1차 제균 치료에 효과적이라는 것이 입증되었으므로, 이러한 최근 연구 결과들을 종합하여 한국인에서의 제균 치료 전략을 조속히 재확립해야 한다.

CONFLICTS OF INTEREST

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Table 1.
Tailored First-line Therapy for Helicobacter pylori-infected Koreans Based on a Genotypic Clarithromycin Resistance Test
Study Study design Regimen for clarithromycin-resistant H. pylori (duration, days) Total population size (tailored therapy) Eradication rates of tailored therapy (%)
Lee et al. [5] (2013) RCT PAM (7) 834 (218) 80.7 (ITT)
91.2 (PP)
Gweon et al. [9] (2018) Retrospective PBMT or PAM (7~14) 527 (208) 91.8
Cho et al. [8] (2019) No RCT PBMT (7) 477 (150) 92.7
Ong et al. [6] (2019) RCT PAM (14) 423 (211) 81.6 (ITT)
86.5 (PP)
Seo et al. [7] (2019) Retrospective PAM (7) 431 (431) 83.7
Choi et al. [3] (2019) Prospective PBMT (14) 154 (50) 96.0 (ITT)
96.0 (PP)
Kim et al. [4] (2020) RCT PAM or PBMT (10) 72 (36) 88.9 (ITT)
97 (PP)

H. pylori, Helicobacter pylori; RCT, randomized controlled trial; P, proton pump inhibitor; A, amoxicillin; M, metronidazole; ITT, intention to treat analysis; PP, per protocol analysis; B, bismuth; T, tetracycline.

REFERENCES

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