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Korean J Helicobacter  Up Gastrointest Res > Volume 22(4); 2022 > Article
쥐 스트레스 모델에서 위배출능과 위산 분비에 대한 니자티딘과 파모티딘 효과 비교

Abstract

Background/Aims

Histamine-2 receptor antagonists (H2RA) are used to treat acid-related disorders and functional dyspepsia. In contrast to other H2RAs, nizatidine promotes gastric emptying (GE). We investigated the effects of nizatidine and famotidine on intragastric pH and the GE rate in rats exposed to stress.

Materials and Methods

We used 8-week-old male Wistar rats. Based on administration of water or drugs after an overnight fast, the animals were categorized into the nonstress-water, stress-water, stress-nizatidine, stress-famotidine, and stress-nizatidine with mosapride groups. The rats had access to pre-weighed food for 10 minutes, and those in the stress groups were exposed to 1 hour of restraint stress. Intragastric pH was measured under isoflurane anesthesia, and the GE rate was measured after the rats were sacrificed.

Results

The GE rate was significantly lower in the stress-water and stress-famotidine groups than in the nonstress-water group. However, GE in the stress-nizatidine and stress-nizatidine with mosapride group did not significantly differ from that in the nonstress- water group. The GE rate was significantly higher in the stress-nizatidine with mosapride than in the stress-famotidine group. Intragastric pH was significantly higher in the stress-nizatidine and stress-famotidine groups than in the stress-water group. Nonetheless, there was no significant difference in pH between the stress-nizatidine and stress-famotidine groups. The intragastric pH was slightly but significantly higher in the stress-nizatidine with mosapride group than in the stress-nizatidine and stress-famotidine groups.

Conclusions

In contrast to famotidine, nizatidine prevents stress-induced GE delay, which suggests that nizatidine is superior to other H2RAs for treatment of functional dyspepsia associated with delayed GE.

서 론

기능성 소화불량증은 상복부 통증, 식후 팽만감, 조기 만복감 등 위십이지장 부위에서 기원하는 것으로 생각되는 증상을 호소하지만 이를 설명할 기질적 원인이 없는 경우로 정의된다[1]. 과거에 위운동 이상과 내장과민성으로 설명되었던 기능성 소화불량증의 병태생리는 최근에 뇌-장축 이상 질환의 개념으로 발전하였다[1]. 즉, 스트레스나 신경계 신호 전달 이상과 같은 뇌측 병태생리와 위운동 기능 이상, 십이지장 면역 이상 및 점막염증, 미생물총 이상 등의 위십이지장측 병태생리의 상호 작용으로 위장 증상이 발생하는 것으로 추정되고 있다[2]. 이렇게 다양한 기전에도 불구하고 현재 기능성 소화불량증 치료에는 위운동을 증가시키는 위장관 운동촉진제와 위산 분비 억제제인 양성자펌프억제제(proton pump inhibitor, PPI)나 H2 수용체 길항제(H2 receptor antagonist, H2RA)가 주로 사용된다. 이 중에서 위산 분비 억제제는 위산에 대한 과민성, 십이지장 산 청소능 감소, 십이지장 내 증가된 산이 유발하는 위운동 장애 등이 소화불량 증상을 일으킨다는 기전에 근거하여 사용되고 있다[3-5]. 또 PPI는 십이지장 내 비만세포와 호산구를 감소시켜 기능성 소화불량 증상을 개선시키는 기전도 보고되었다[6].
그러나 위산 분비 억제제를 투여하면 위산 감소에 의해 고가스트린혈증이 유발되고, 음식물 가수분해 감소와 위배출 지연 등에 의해 소화불량 증상이 발생하기도 하므로 흔히 위장관운동촉진제와 병용 처방된다[7-9]. 위산 분비 억제제와 위장관운동촉진제의 병용 투여는 소화불량 증상의 개선뿐만 아니라 위산 억제 효과를 더 빠르고 강하게 할 수도 있는데, 이는 위배출이 증가되면서 위산 분비 억제제가 십이지장으로 빨리 이동되기 때문으로 추정된다[10,11]. Choi 등[12]은 흰쥐를 이용한 연구에서 파모티딘에 모사프리드를 병합한 경우 위 내 pH가 더 높아지는 것을 확인하였고 이런 병합 효과의 장점은 기능성 소화불량증의 흔한 유발 요인인 스트레스 노출 후에도 동일하게 관찰되었다[10-13].
니자티딘은 다른 H2RA와 달리 아세틸콜린 분해효소를 억제함으로써 신경-근육 접합부에서 아세틸콜린의 농도를 높여 평활근 수축을 증가시키는 독특한 효과를 가지고 있다[13,14]. 스트레스에 노출된 상태에서도 파모티딘과 모사프리드 병합 요법이 위장관운동을 촉진하고 위산 분비 억제에 더 효과적이라는 Choi 등[12]의 연구를 고려할 때 위장관운동 촉진 효과를 동시에 가지는 니자티딘은 단독으로 사용하더라도 다른 H2RA를 위장관운동 촉진제와 병합 투여한 것과 유사한 효과를 나타낼 것으로 추정할 수 있다[15]. 본 연구에서는 스트레스에 노출된 흰쥐에서 니자티딘 단독 투여 혹은 니자티딘과 모사프리드의 병합 투여가 위 내 pH 변화와 위배출에 미치는 효과를 파모티딘 단독 투여와 비교하고자 하였다.

대상 및 방법

1. 실험동물 및 약물

체중이 약 260 g의 수컷 8주령 Wistar 쥐(Sam Taco, Osan, Korea)를 사용하였다. 모든 실험동물은 개별 케이지에서 사육하였고 1주일간의 적응 기간 후 각 실험군에 배정하였다. 실험군은 ① 스트레스 없이 식수만 처리한 군, ② 스트레스 후 식수만 처리한 군, ③ 스트레스 후 파모티딘만 투여한 군, ④ 스트레스 후 니자티딘만 투여한 군, ⑤ 스트레스 후 모사프리드와 니자티딘을 같이 투여한 군으로 분류하였다. 실험에 사용된 파모티딘, 니자티딘, 모사프리드(Daewoong Pharmaceutical, Seoul, Korea)는 각각 3 mg/kg, 20 mg/kg, 3 mg/kg의 용량으로 투여되도록 식수에 녹여 금속으로 된 주입기를 통해 경구 주입하였다. 실험에 관련된 모든 사항은 원광대학교 실험동물 윤리위원회의 기준에 맞추어 진행하였다(IRB No. WKU 21-34).

2. 실험 방법

1) 스트레스 실험

실험동물은 실험 하루 전날 금식을 시켰으며 금식 동안 물은 자유롭게 섭취하도록 하였다. 실험 당일 각 실험군에 따라 식수, 파모티딘, 니자티딘, 모사프리드와 니자티딘 각각을 경구 투여 후 비어 있는 케이지로 옮겨 10분간 적응시켰고 이후 10분간 1.5 g의 사료를 제공하여 자유롭게 먹게 하였다. 10분 내에 1.5 g의 먹이를 다 섭취하지 못한 쥐는 분석에서 배제하였다. 이어서 비스트레스군을 제외한 나머지 4개의 스트레스 실험군에 대해 구속 스트레스를 가하였다. 구속 스트레스는 기존 연구[16]와 같이 공기가 잘 통하 는 반원통형 아크릴 튜브에 쥐를 넣고 고정판으로 막아 움직이지 못하게 한 후 튜브를 45°기울여 한 시간 동안 유지하였다. 구속 스트레스 후 즉시 이소플루란 흡입 마취하에서 복부를 4 cm 정도 절개하여 위를 노출시키고 위식도 접합부와 위십이지장 접합부를 실로 묶어 위 내 음식물이 이동하는 것을 방지하였다. 노출된 위에서 대만측으로 원위부 체부와 근위부 체부에 각각 최소한의 크기로 절개공을 만들고 pH 측정기(PH-220S; Lutron Electronic Enterprise Co. Ltd., Taipei, Taiwan)를 삽입하여 위 내 음식물의 pH를 측정하였다(Fig. 1; 이전 연구에서 쥐의 해부학적 특성상 nonglandular forestomach를 제외하고 나머지 glandular corpus를 사람의 위처럼 전정부와 기저부로 나누어 구분했었다. 본 연구에서는 동일한 부위에서 pH를 측정했지만 좀 더 쥐의 해부학적 용어에 맞게 하기 위해서 위산이 분비되는 glandular corpus를 체부로 명명하고 근위부와 원위부로 나누었다). 위 내 pH 측정 후 실험동물을 횡격막 절단을 통해 희생시키고 위를 적출하여 증류수를 담은 비커 안에서 절개하여 위 내에 있는 사료를 분리하였다. 분리된 위 내 사료는 거름종이를 통해 거른 후 이틀간 건조하여 무게를 측정하였다. 위배출능은 (섭식량-위에 남아 있는 양)/섭식량×100으로 계산하였다[16]. 마취 시간 및 측정 시간은 모든 군에 동일하게 적용하였으며 모든 수술은 한 사람의 시술자에 의해 진행되었다.

2) 통계 분석

통계 분석을 위해 SPSS Windows version 22.0 (IBM, New York, NY, USA) 또는 R (version 4.0.1)을 사용하였다. 1.5 g의 먹이를 다 섭취한 실험동물의 수가 각 군에 6마리가 될 때까지 실험을 반복하여 총 30마리의 자료를 얻어 통계 분석하였다. 모든 자료의 분석은 정규분포와 등분산검정 후 이에 따라 ANOVA와 LSD post-hoc test 또는 Kruskal-Wallis H Test 후 post-hoc test를 통해 결과를 분석하였으며 P<0.05인 경우 유의한 것으로 판단하였다. 본문과 그림의 결과는 평균±표준 오차로 표기하였다.

결 과

1. 위배출능에 대한 영향

식수 투여와 10분간 1.5 g 사료 섭취 후 1시간 동안 스트레스에 노출된 군은 비스트레스군에 비해 유의하게 위배출능이 감소하였다(43.65%±2.30% vs. 58.42%±9.30%, P<0.05). 파모티딘을 투여하고 스트레스에 노출시킨 군 역시 위배출능이 비스트레스군에 비해 유의하게 감소하였다(37.40%±7.69% vs. 58.42%±9.30%, P<0.01). 그러나 니자티딘을 투여하고 스트레스에 노출시킨 군은 파모티딘 투여군보다 위배출능 감소가 적었으며 비스트레스군과 유의한 차이를 나타내지 않았다(48.72%±12.60% vs. 58.42%±9.30%, P=0.15). 니자티딘과 모사프리드를 병합 투여하고 스트레스에 노출시킨 군 역시 위배출능 감소가 적어 비스트레스군과 유의한 차이를 나타내지 않았으며(52.22%±15.69% vs. 58.42%±9.30%, P=0.35), 파모티딘만 투여한 군보다 유의하게 위배출능이 높았다(52.22%±15.69% vs. 37.40%±7.69%, P<0.05). 니자티딘과 모사프리드 병합 투여군은 니지타딘만 투여한 군과 비교 시 위배출능이 약간 높았으나 통계적 유의성은 보이지 않았다(Fig. 2).

2. 위 내 pH에 대한 영향

식수 투여와 사료 섭취 후 1시간 동안 비스트레스나 구속스트레스에 노출시킨 뒤에 측정한 위 내 산도는 비스트레스-식수군과 스트레스-식수군 모두에서 근위부 체부보다 원위부 체부가 더 낮은 경향을 보였다. 한 시간의 스트레스에 노출시킨 군들만을 비교했을 때 원위부 체부의 경우 파모티딘 투여군과 니자티딘 투여군은 식수만 투여한 군에 비해 위 내 pH가 유의하게 높았다(4.13±0.15, 5.30±0.14, 2.68±0.13; P<0.001). 근위부 체부 역시 파모티딘 투여군과 니자티딘 투여군은 식수만 투여한 군에 비해 pH가 유의하게 높았다(4.87±0.09, 4.60±0.11, 3.78±0.10; P<0.001). 그러나 두 측정 위치 모두에서 파모티딘 투여군과 니자티딘 투여군 간의 위 내 pH 차이는 보이지 않았다. 니자티딘에 모사프리드를 병합 투여한 군은 파모티딘 또는 니자티딘만 투여한 군과 비교해 pH가 약간 높았는데, 원위부 체부에서는 파모티딘 투여군에 비해서(4.63±0.29 vs. 4.13±0.15, P<0.05), 그리고 근위부 체부에서는 니자티딘 투여군에 비해서(5.13 ± 0.43 vs. 4.60 ± 0.11, P<0.05) 유의하게 높았다(Fig. 3).

고 찰

본 연구에서는 스트레스에 노출된 쥐에서 위배출이 감소되는 것을 확인할 수 있었다. 스트레스로 인한 위배출 감소는 니자티딘에 의해 개선되었지만 파모티딘은 효과가 없었고, 반면 위산억제 효과의 측면에서는 두 약제가 유사한 효과를 나타냈다.
스트레스는 장-뇌 축에서 광범위한 역할과 함께 내장 감각 운동 기능을 조절하여 기능성 소화불량증을 포함한 기능성 위장 장애의 발병 및 악화에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다[17]. 심각한 스트레스를 받는 환자는 종종 위장 증상을 호소하며, 대표적인 상부위장관 증상으로는 팽만감과 소량의 식사 후 포만감, 복부 팽만, 메스꺼움 및 식욕부진을 종종 호소한다[15]. 이러한 증상의 일부는 위운동 장애 때문일 수 있는데, Nakade 등[16]은 Sprague-Dawley 쥐에 구속 스트레스를 가하면 위배출이 감소되는 것을 확인하였고 이는 중추 CRF2 수용체와 말초 교감신경계의 활성화를 통해 일어나는 것을 증명하였다. 본 실험에서도 Wistar 쥐를 이용해 구속 스트레스군에서 비스트레스군에 비해 위배출이 유의하게 감소되는 것을 재현할 수 있었다. 위배출 감소와 연관된 소화불량 증상을 치료하기 위해 위장관운동 촉진제가 흔히 사용되지만, 위마비 환자 대상 연구에서 위장관운동 촉진제의 증상 개선 효과가 위배출 증가와 잘 연관되지 않아 운동 개선 외에 다른 기전이 있을 것이라고 추정되고 있다[13]. 그러나 위배출이 감소된 환자를 대상으로 한 연구에서는 일관되게 유용한 효과를 보여주었기 때문에 여전히 일부 환자군에서는 위장관운동 촉진제의 위운동 개선 효과가 증상 개선에 의미있는 기전으로 생각된다[18-20].
기능성 소화불량증 치료를 위해 흔히 H2RA가 사용되는데 벽세포의 H2 수용체를 억제해 위산 분비를 감소시켜 불편감을 감소시키는 것이 주 기전이다. 이런 위산 억제 기능 외에 니자티딘은 아세틸콜린 분해효소 억제 효과로 콜린성 신경 시냅스의 아세틸콜린의 농도를 높여 평활근 운동성을 증가시킬 수 있다. 다른 H2RA도 어느 정도 아세틸콜린 분해효소를 억제할 수 있는데 인간과 쥐의 적혈구막과 혈장에서 분리한 아세틸콜린 분해효소에 대한 억제능을 확인해 보면 네오스티그민 > 니자티딘 > 시메티틴 >> 파모티딘 순으로 나타난다[21]. 그러나 개와 쥐를 이용해 실제 위배출이나 위장관운동성을 비교해보면 니자티딘만 유의하게 위장운동성을 증가시켜 시메티딘이나 파모티딘의 아세틸콜린 분해효소 억제능은 임상적으로 의미가 없는 것으로 생각된다[21,22]. 특히 클로니딘으로 위배출을 억제시킨 상태에서도 시메티딘이나 파모티딘과는 달리 니자티딘은 위배출을 회복시켰다[14]. 니자티딘의 효과는 주로 위전정부와 십이지장의 운동성을 증가시켰고 십이지장 하부의 소장에는 영향이 작았다[14]. 이런 니자티딘과 파모티딘의 위배출에 대한 서로 다른 영향은 본 실험에서도 확인되었다. 한편 아세틸콜린 분해효소를 억제하는 네오스티그민이 식후 소화 상태의 운동성만 증가시키는 반면 니자티딘은 공복시 안정 상태 운동성도 증가시킬 수 있기 때문에 아세틸콜린 분해효소 억제능 외에 또 다른 기전이 있을 것으로 추정되었다[21,23]. 니자티딘의 대사산물인 N-Desmethyl 니자티딘의 단독 투여만으로도 위배출 증가를 보였으며 아트로핀에 의해 그 효과가 사라져 니자티딘의 대사산물의 작용은 아세틸콜린 분해효소 억제 효과뿐만 아니라 평활근에 대한 직접적인 콜린성 작용이 있음이 확인되었고 이는 니자티딘에 의한 위장관운동을 증가시키는 또 하나의 기전으로 제시되었다[22].
니자티딘을 이용한 임상 연구에서는 기능성 소화불량증 환자에게 투여했을 때 위배출 감소와 연관된 증상을 개선시킨다고 보고되었고[24,25], 역류성 식도염 환자의 유지 치료에서도 파모티딘과 비교해 유의하게 더 높은 재발 감소율과 일부 높은 관해율을 보였다[26]. 그러나 니자타딘 투여가 고형식의 위배출을 지연시킨다는 보고도 있다[27]. 위산 억제제에 위장관운동 촉진 기능을 추가하면 위배출능 증가뿐만 아니라 위산 억제에도 더 효과적이라는 이전 연구 결과를 고려할 때 이론적으로 스트레스 상황에서 위배출능 저하가 동반된 경우 다른 H2RA에 비해 니자티딘이 더 유용할 수 있다. 그러나 아직까지 스트레스나 기능성 소화불량 환자를 대상으로 니자티딘과 파모티딘의 효과를 직접 비교한 연구는 없었다. 이에 본 연구에서는 흰쥐를 이용해 구속 스트레스로 위배출능이 저하된 상태에서 두 H2RA의 효과를 비교하였다. 스트레스는 위배출능을 감소시키는데 니자티딘을 투여했던 경우 그 감소 정도가 적어 비스트레스군과 유의한 차이가 없었다. 반면 파모티딘을 투여한 경우는 비스트레스군에 비해 유의하게 위배출능이 감소되었고 오히려 식수만 투여한 군보다 더 낮은 경향을 보였다. 본 연구의 결과는 스트레스와 연관되어 위배출이 감소된 기능성소화불량증 환자에게 위산 억제제를 선택하는 경우 위장관 운동 촉진기능을 가지는 니자티딘이 유용할 수 있음을 시사한다.
아세틸콜린, 히스타민, 가스트린이 벽세포에서 위산분비의 자극 인자로 작용한다는 점을 고려하면 니자티딘이 위장관 운동을 촉진하는 동시에 증가된 아세틸콜린 때문에 위산분비도 증가되어 위산 억제 효과의 측면에서는 불리할 가능성이 제기될 수도 있다. 그러나 본 실험에서는 원위부 및 근위부 체부 모두에서 측정한 위 내 pH가 니자티딘 투여군과 파모티딘 투여군 사이에 차이가 없어 니자티딘이 신경근육 접합부에서 아세틸콜린을 증가시킨다고 하더라도 벽세포에는 큰 영향이 없는 것으로 판단된다.
라푸티딘이나 오메프라졸에 선택적 5-HT4 작용제인 모사프리드를 병합 투여하면 단독 투여에 비해 위 내 pH가 더 빨리 상승하는 것이 건강인 대상 연구에서 증명되었다[10,11]. 본 연구자들의 이전 동물실험에서도 스트레스 여부와 관계없이 파모티딘에 모사프리드를 병합한 경우 위 내 pH가 더 높아지는 것을 확인하였다[12]. 위산 억제제와 모사프리드를 병합하였을 때 위산 억제 효과가 더 빨리 발현되는 기전으로는 위장관운동 촉진제가 위 배출을 증가시키면 위산 억제제가 십이지장으로 빨리 이동 후 흡수되므로 위산 억제 효과가 일찍 나타나는 것으로 설명된다. 이것은 기능성 소화불량증 환자에서 위산 분비 억제제와 위장관운동 촉진제를 병합 투여하면 위배출 증가뿐만 아니라 위산 분비 억제에도 효과적일 수 있음을 뒷받침하는 것이다. 그런데 니자티딘은 파모티딘에 모사프리드를 병합 투여하는 것과 비슷한 효과를 나타내 위배출을 증가시키지만 위산 분비 억제의 측면에서는 파모티딘에 모사프리드를 병합한 것만큼 더 유용한 효과를 보여주지 못했다. 이는 니자티딘의 위장관운동 촉진 효과가 모사프리드보다는 낮기 때문으로 생각된다.
니자티딘의 위장관 촉진 효과는 아세틸콜린 분해효소를 억제하는 기전이므로 다른 기전의 모사프리드를 병합하면 그 효과가 더 높아질 수도 있다. 이를 확인하기 위해 본 연구에서는 니자티딘에 모사프리드를 병합 투여해 파모티딘이나 니자티딘을 단독으로 투여한 경우와 비교하였다. 니자티딘과 모사프리드 병합 투여군은 원위부 체부에서 파모티딘 단독 투여군보다 위내 pH가 유의하게 더 높아지는 것을 확인하였으나 니자티딘 단독 투여군과는 통계적 차이를 보이지 않았다. 반면 근위부 체부에서는 병합 투여군이 니자티딘 단독 투여군하고만 통계적으로 유의한 차이를 보였다. 이전 연구에서 pH가 높은 근위부 체부에서는 병합 요법과 단독 요법의 pH 차이를 일관되게 관찰할 수 없어 pH가 낮은 원위부 체부 측정값을 기준으로 할 것을 제안했는데 본 실험에서도 원위부의 pH가 더 낮았다. 이는 근위부 체부의 경우 위산 분비가 없는 nonglandular forestomach와 인접해 음식물과 섞이면서 pH가 상승되고 측정값의 변동이 심하기 때문으로 추정된다. 만약 본 실험의 원위부의 결과만 고려한다면 니자티딘에 모사프리드를 병합 투여하는 것은 파모티딘 단독 투여에 비해서는 pH를 유의하게 높였지만 니자티딘만 단독 투여한 것과 비교하면 추가적인 pH 상승 효과를 관찰할 수 없었다. 이것은 이미 니자티딘 자체의 위장관운동 촉진 작용이 위배출을 어느 정도 증가시켰기 때문에 모사프리드가 추가적으로 위배출을 더 증가시켰다고 해도 그 차이가 위산 억제 효과에 영향을 미칠 만큼 크지 못한 것으로 해석할 수 있다.
결론적으로 본 연구의 결과를 종합해보면, 니자티딘 투여는 파모티딘 투여와 비슷한 위산 분비 억제 효과를 나타내며 동시에 파모티딘 투여에서 관찰되지 않은 위배출 항진 효과도 나타낸다. 그러므로 스트레스와 연관되어 위배출능이 감소된 환자의 소화불량증을 치료할 때 니자티딘이 다른 H2RA에 비해 더 효과적일 수 있고, 특히 다약제를 복용 중인 환자에서 약제 개수를 줄이는 효과도 기대할 수 있어 임상에서 유용하게 사용될 것으로 생각된다.

Acknowledgements

This work was supported partially by DaeWoong pharmaceuticals (2020).

CONFLICTS OF INTEREST

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Fig. 1.
Overview of the current experiment. (A) Protocol showing measurement of intragastric pH and the gastric emptying rate using a restraint stress rat model. (B) Image showing sites of measurement of intragastric pH in the rat stomach.
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Fig. 2.
Comparison of the gastric emptying rate in the stress study. The gastric emptying rate is significantly lower in the stress-water and stress-famotidine groups than in the nonstress-water group. However, no significant difference is observed between the nonstress-water group and the stress-nizatidine or the stress-nizatidine with mosapride groups. Notably, the gastric emptying rate is significantly higher in the stress-nizatidine with mosapride group than in the stress-famotidine group. N=6/group. Denotes the post hoc significance between groups (*P<0.05; **P<0.01).
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Fig. 3.
Comparison of intragastric pH in the stress study. Measurement of intragastric pH in the proximal and distal gastric corpus 10 minutes after feeding. The pH is significantly higher in the drug-treated group than in the water-treated nonstress and stress groups. The pH is significantly higher in the stress-nizatidine with mosapride group than in the stress-famotidine group in the distal corpus. However, the pH is significantly higher in the stress-nizatidine with mosapride group than in the stress-nizatidine group in the proximal corpus. N=6/group. Data are expressed as mean±standard error. Denotes the post-hoc analyses significance between the groups (*P<0.05; ***P<0.001). Statistical significance between the stress and non-stress control groups is not expressed in this graph.
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