Can <i>Helicobacter pylori</i> Infection Reduce the Efficacy of Cancer Immunotherapy?

Ju Yup Lee

doi:10.7704/kjhugr.2023.0061

요 약

면역요법은 여러 종양에서 좋은 결과를 보이지만 면역요법의 효과는 인체의 면역상태에 영향을 받는다. 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori , H. pylori) 감염은 다양한 경로를 통해 인체의 면역 기능을 조절할 수 있으며 궁극적으로 암 면역요법의 효과에 영향을 미칠 수 있다. 이번 메타 분석에서 저자들은 H. pylori 감염과 암 면역요법 효과 사이의 연관성을 탐구하는 것을 목표로 하였다[1]. 관련 논문을 식별하기 위해 PubMed, Embase, Web of Science 및 Cochrane Central Register of Controlled Trials를 포괄적으로 검색했다. Review Manager 5.4를 통해 전체 생존기간(overall survival, OS)과 무진행 생존기간(progression-free survival, PFS)의 위험비(hazard ratio, HR)를 조사하였다. 메타 분석에는 4개의 연구가 포함되었고 총 대상자 수는 263명이었다(Table 1) [1-4]. H. pylori 감염된 상태로 암 면역요법을 받은 환자는 대조군에 비해 OS (HR=2.68, 95% 신뢰구간: 2.00-4.11, p＜0.001)와 PFS (HR=2.25, 95% 신뢰구간: 1.66-3.60, p＜0.001)가 더 짧았다. 결론적으로 이번 연구에서는 H. pylori 감염이 암 면역요법에 해로운 영향을 미치는 것으로 나타났다.

해 설

H. pylori 균은 인체의 면역 반응에 영향을 미쳐 다양한 위장관 외 질환(extra-gastrointestinal disease)을 유발하는 것으로 알려져 있다. 인체의 면역 상태는 암 면역요법에서 중요한 역할을 하며, H. pylori와 그 독성 인자가 인체의 면역 반응을 조절할 수 있다는 증거가 늘어나고 있다[5,6]. H. pylori 감염은 면역 회피, T 세포 억제, 장내미생물 변화 등 여러 가지 기전을 통해 암 면역요법의 효능에 영향을 미칠 수 있다[7]. 암 면역요법, 특히 면역관문억제제(immune checkpoint inhibitors, ICI)는 면역체계를 활성화하고 T 세포의 조절을 완화하여 항 종양 면역 반응을 생성한다. 가장 일반적으로 사용되는 것은 anti-cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4), programmed cell death protein 1 (PD-1), programmed cell death ligand 1 (PD-L1)이다[8].

이번 연구에서 Gong 등1은 메타 분석을 통해 H. pylori 양성인 환자는 H. pylori 음성인 환자보다 암의 OS와 PFS가 더 낮으며, 이는 H. pylori 감염이 암 면역요법의 효능을 감소시키는 것으로 분석하였다. 따라서, 암환자가 종양면역치료를 받기 전에 H. pylori 감염 여부를 검사하고, 양성인 경우 제균 치료를 시행하여 면역치료의 효능을 높일 것을 제안하고 있다.

H. pylori가 면역요법의 효과에 영향을 미치는 기전은 다음과 같다. 첫째, H. pylori 감염은 숙주 면역 반응을 하향 조절할 수 있으며, 면역 회피로 이어진다. 연구에 따르면 H. pylori 감염은 Th1 및 Th17 세포, 대식세포, 자연살해 T 세포(NKT 세포) 및 수지상 세포(dendritic cell, DC)의 활동을 하향조절하고 골수유래 면역억제 세포(myeloid derived suppressor cells, MDSC) 및 조절 T 세포(regulatory T cell, Treg)의 활동을 촉진할 수 있는 것으로 나타났다[3]. 한편, H. pylori 감염은 DC의 항원 제시 능력을 억제하여 종양 특이적 CD8 T 세포의 활성화를 감소시켜 종양 특이적 면역 반응의 효능을 감소시킬 수 있다[9,10]. 또한, H. pylori 감염은 plasmacytoid dendritic cells (pDCs)가 IFN-α를 분비하도록 유도하여 MDSC 분화를 촉진할 수 있으며, MDSC는 CD4 T 세포 증식을 억제하고, 림프구 귀소를 차단하고, 활성 산소 및 질소종을 생성하여 면역억제를 중재할 수 있다[11,12]. 둘째, H. pylori 감염은 벽세포, 대식세포, 호산구 및 DC를 포함한 다양한 세포에서 PD-L1 발현을 상향 조절한다. 이들 세포에서 PD-L1의 상향 조절은 T 세포의 PD-1과 경쟁적으로 결합하여 T 세포 면역 반응을 억제하고 PD-1/PD-L1 차단 요법의 효능에 영향을 줄 수 있다[13,14]. 마지막으로, H. pylori 감염은 장내 미생물군에 변화를 가져올 수 있으며, 이는 PD-1/PD-L1 차단 요법의 효능에 영향을 미칠 수 있다. H. pylori 감염은 위산을 감소시키고 위 미세환경을 변화시킬 수 있으며, 이는 결국 위장관 공생 미생물군의 후속 집락화에 영향을 미칠 수 있다[15]. H. pylori에 감염된 개체에서 렙틴과 그렐린의 분비 감소는 위산 분비와 면역 반응을 조절하여 위장관 미세 환경에 간접적으로 영향을 미쳐 위장관의 미생물 구성을 변화시킬 수 있다[16-18]. 위장관 미생물은 장내 다른 미생물에 영향을 주어 생태계를 변화시키고, 자가포식과 세포사멸을 유도하는 장 상피 세포 및 장 관련 림프 조직을 포함한 장벽에 영향을 주고, 종양 관련 항원과 교차 반응하는 미생물 항원에 대한 면역 반응을 유도하는 등의 기전을 통해 숙주 면역과 암 치료 반응에 영향을 미칠 수 있다[1].

이번 메타 분석에 포함된 각 연구에서는 H. pylori 감염을 확인하는데 대변 항원 검사, 요소 호기 검사, 조직학적 검사, 면역효소측정법(ELISA) 등을 일관되지 않게 사용하였으며 이는 결과에 영향을 미칠 수 있겠다. 또한, 이 메타 분석에 포함된 각 연구들은 후향적 연구이고 표본 크기가 작으므로 향후 정확한 상관 관계를 추가로 검증하기 위한 다기관, 대규모 표본 및 전향적 임상 연구가 필요하겠다. 아직까지 근거는 부족하지만 이번 연구결과에서 이와 같은 결과가 도출되었고 병태 생리학적으로도 H. pylori 감염이 암 면역치료의 효과를 감소시킬 수 있다는 근거도 많이 있어 면역항암치료의 효과를 높이기 위한 한 방법으로 H. pylori 양성자에게는 면역 치료 전에 제균 치료를 시행하는 것을 고려해 볼 만하겠다.

Notes

Availability of Data and Material

Data sharing not applicable to this article as no datasets were generated or analyzed during the study.

Conflicts of Interest

Ju Yup Lee, a contributing editor of The Korean Journal of Helicobacter and Upper Gastrointestinal Research, was not involved in the editorial evaluation or decision to publish this article.

Funding Statement

None

Acknowledgements

None.

Table 1.

General characteristics of the included literatures

Study	Country	Study design	NOS	H. pylori diagnosis	Cancer	Cancer immunotherapies	Experimental group (n)	Control group (n)
Che et al. [2] (2022)	China	Retrospective cohort	6	HpSA, UBT, histopathology	AGG	Anti-PD-1 antibody or CTLA-4 antibody	43	34
Oster et al. [3] (2022)	France	Retrospective cohort	7	ELISA	NSCLC	Anti-PD-1 antibody	42	18
Oster et al. [3] (2022)	Canada	Retrospective cohort	7	ELISA	NSCLC	Anti-PD-1 antibody	21	8
Tonneau et al. [4] (2022)	Canada	Retrospective cohort	7	ELISA	Melanoma	Anti-PD-1 antibody or CTLA-4 antibody	76	21

Modified from Gong et al. Helicobacter 2023;28:e13011. [1], with permission of the Helicobacter, John Wiley and Sons 2023.

AGC, advanced gastric cancer; ELISA, enzyme-linked immunosorbent assay; HpSA, H. pylori stool antigen test; NOS, The Newcastle-Ottawa Scale; NSCLC, non-small cell lung cancer; UBT, the 13C-urea breath test; PD-1, programmed cell death protein 1; CTLA-4, cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4.

REFERENCES

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3. Oster P, Vaillant L, Riva E, et al. Helicobacter pylori infection has a detrimental impact on the efficacy of cancer immunotherapies. Gut 2022;71:457–466.

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