서 론
Helicobacter pylori (H. pylori) 균은 전 세계 인구의 50%이상이 감염되어 있는 것으로 알려져 있으며 소화성 궤양, 위 점막관련림프조직 림프종, 위암의 원인으로 지목되고 있다. 이러한 이유로 세계보건기구에서는 H. pylori를 위암의 제1군 발암인자로 지정하고 있다[1]. 위암의 발생뿐만 아니라 위암으로 치료를 받는 환자의 위암 재발에도 H. pylori 감염이 역할을 할 것으로 생각되고 있다. 실제로 Maastricht IV/Florence Consensus Report와 Second Asia-Pacific Consensus 지침에서는 조기 위암으로 내시경 절제술을 받은 환자에서 H. pylori 제균 치료를 강력히 권장하고 있다[2,3]. 내시경 절제술을 받은 위암 환자에서 H. pylori 제균 치료를 시행할 경우 조직학적으로도 위축과 장상피화생의 호전을 가져오며, 위암 재발률이 50% 정도 감소한다는 일관성 있는 결과들이 보고되고 있기 때문이다[4].
조기 위암 환자에서 내시경 절제술을 시행한 후 H. pylori제균 치료의 단기 및 장기 효과, 치료 방침에 대하여는 비교적 잘 정립되어 있는 반면, 위 절제술 이후 H. pylori 제균 치료의 방침에 대하여는 아직 일관된 방침이 없는 실정이다. 위 절제술 이후에는 위 내 환경이 변화하므로, 위암 수술을 받은 잔위(remnant stomach)에서의 H. pylori 감염이 일반 위에서와는 다른 양상을 보이게 되어 내시경 절제술을 시행받은 환자군과는 다른 관점에서 파악이 필요하다. 위암 수술 후 위 내 환경은 1) 위 내 면적의 감소로 인한 H. pylori 집락 밀도(colonization density)의 감소, 2) 수술 후 구조 변형으로 인한 답즙산 역류동반율의 증가, 3) 위 절제 및 담즙산 역류로 인한 산도 변화로 H. pylori 균 생존에 불리한 환경이 조성되기 때문이다[5].
하지만 위암으로 수술을 받은 환자에 있어 잔위에서의 H.pylori 감염의 진단, 치료, 이후 추적 관찰 방법 및 제균 치료의 단기 및 장기 치료 효과에 대한 연구는 산발적이며, 정립이 부족한 실정이다. 이에 본고에서는 위 절제술을 받은 환자에서 수술 후 위 내 환경의 변화를 고려한 H. pylori 감염의 1) 최적의 진단 도구, 2) 제균 치료의 최적 시기(수술 전 vs. 수술 후), 3) 제균 요법, 4) 제균 후 추적 전략 및 5) 제균 치료가 잔위에 미치는 단기 및 장기 효과, 특히 위암 재발에 미치는 효과에 대하여 정리하고자 한다.
본 론
1. 위 절제술 후 잔위에서 H. pylori 감염의 진단
1) 위 절제술 후 환자에서 H. pylori 감염 진단법
H. pylori를 진단하는 검사 방법으로는 급속요소분해효소검사, 조직검사, 요소호기검사, 대변항원검사, 혈청검사 등이 있다[6]. 수술을 시행하지 않은 경우 요소호기검사가 진단 및 제균 후 추적검사에서 가장 좋은 검사로 되어 있지만 수술 후 상태에서는 위 내 환경의 변화로 H. pylori 감염을 진단하는데 있어 상기 검사들의 진단능에 차이를 가져올 것으로 생각되고 있다.
특히 잔위에서의 요소호기검사의 진단능이 떨어지는 것으로 알려져 있는데[6], 이는 시약으로 사용되는 요소 알약이 위 내에 오래 머물지 못하고 소장으로 빨리 내려가는 것이 주된 원인으로 생각된다[6-8]. 또한 잔위의 경우 남아 있는 위 용적이 수술을 받지 않는 위에 비하여 적을 수 밖에 없고, H. pylori의 집락형성은 위 용적에 비례하게 되므로, 일반적인 요소호기검사의 임계치(cutoff value)를 잔위에 적용하는 것은 바람직하지 않으며 낮출 필요가 있다[6,8]. 그러나 잔위에서의 H. pylori 감염에 대한 임계치를 얼마로 하는 것이 진단능의 증가를 가져올 수 있을지에 대하여는 아직 대규모 연구가 필요한 실정이다.
급속요소분해효소검사 또한 잔위에서의 진단능은 수술을 받지 않은 위와는 차이가 있을 것으로 생각되고 있다. 급속 요소분해효소검사의 경우 H. pylori 균의 밀도가 양성을 판별하는데 있어 중요한 것으로 알려져 있으며, 검사 자체의 원리를 고려 시 급속요소분해효소검사를 잔위에서 시행할 시에 이상적인 부위는 문합부에서 최대한 멀리 떨어진 부위인 위저부(fundus)이다[9]. 또한 잔위에서 회수한 검체의 수가 증가할수록 진단능은 증가하는 것으로 알려져 있다[9]. 급속요소분해효소검사 진단능의 경우 논문에 따라 차이가 있지만 Tian 등[9]이 2012년 발표한 메타분석에서는 민감도, 특이도, 양성 우도비, 음성 우도비는 각각 0.79 (95% CI, 0.85~0.93), 0.94 (95% CI, 0.90~0.97), 10.21(95% CI, 5.94~17.54), 0.28 (95% CI, 0.22~0.36)이었으며,9-11 이는 조직검사 다음으로 높은 진단능을 보였다.
최근 Lin 등[5]이 시행한 메타분석에서는 혈청검사가 잔위 내의 환경 변화에도 영향을 받지 않아 유일하게 잔위에서도 위음성 결과를 보이지 않기 때문에 H. pylori 감염 진단을 위한 우수한 검사임을 역설하였다. 혈청검사는 특히 항생제나 양성자펌프억제제(proton pump inhibitor)를 복용하면서 검사를 시행하더라도 위음성을 나타내지 않아 특히 유용한 것으로 평가되고 있다[12]. 특히 유럽 지침에서는 위 내의 국소적인 영향을 받지 않으므로 수술 후 상황에서 사용할 수 있는 유일한 방법으로 추천하고 있다. 비단 위암으로 수술을 받은 환자뿐만 아니라 다른 의료기관에서 약제를 복용하고 있을 경우, 정확한 약제명을 확인하기 어려운 국내의 실정을 고려하면 약제로 인한 위음성률을 배제할 수 있는 혈청검사가 유용할 것으로 생각된다.
대변항원검사는 단일 클론의 반응 물질을 이용한 검사로, 연구기관에 따라 진단능에 차이를 보이고 있다[13]. Yan 등[14]이 위부분절제술(subtotal gastrectomy)을 시행한 환자를 대상으로 한 연구에 의하면 대변항원검사가 혈청검사나 요소호기검사에 비하여 우수하며, 민감도, 특이도, 정확도는 각각 100%, 90.5%, 96.6%로 보고하고 있다. Sheu 등[15]도 민감도와 특이도를 93%, 100%로 보고하고 있으나 추후 대규모 환자를 대상으로 한 연구 진행이 필요한 상태이다.
조직검사는 침습적인 검사이기는 하나 기타 약제 복용, 담즙산 역류 등으로 인한 위음성의 우려가 없고, 위 내 표면적 감소로 검사 약제의 빠른 이동으로 인한 검사 정확도 문제에서도 자유로운 장점이 있다. 2012년 메타분석에서 조직검사의 민감도, 특이도, 양성 우도비, 음성 우도비는 각각 0.93 (95% CI, 0.88~0.97), 0.85 (95% CI, 0.73~0.93), 5.88 (95% CI, 3.26~10.60), 0.09 (95% CI, 0.05~0.15)였다[9]. 또한 이 연구에서 조직검사, 급속요소분해효소검사, 요소호기검사, 혈청검사의 진단능을 비교 평가하였는데, 이 중에서 조직검사가 다른 진단검사법에 비하여 우수하였다. 이외에도 13C-필름 코팅 알약 또는 내시경 스프레이 요소호기검사를 사용한 방법들이 연구되었지만 검사가 복잡하여 많이 사용되고 있지 않으며, 앞으로 연구가 더 필요한 실정이다[16].
요약하면 잔위에서 H. pylori 감염 여부를 검사할 경우 조직검사나 혈청검사를 시행하는 것이 가장 효율적인 방법으로 생각된다. 하지만 전반적으로 잔위에서 비교적 높은 위음성을 고려한다면 침습적 검사 및 비침습적 검사 두 가지 이상의 진단방법을 사용하는 것이 가장 적절하리라 생각된다.
2) 위 절제술 후 환자에서 H. pylori 진단 위음성률의 원인
위암 수술을 받은 환자에서 H. pylori 진단 검사 즉, 요소호기검사, 급속요소분해효소검사, 조직검사의 위음성의 원인으로는 여러 가지가 제시되고 있다. 요소호기검사의 경우 복용한 요소의 이동이 수술을 받지 않은 위보다 잔위에서 더 빨라 절대적인 요소의 양 자체가 줄어들 수 밖에 없으며, 그 결과 CO2 생성이 충분하지 않아 일반적인 경우와 동일하게 임계치를 정하면 위음성률이 높아진다는 이론이 제시되고 있다[9]. 뿐만 아니라, 잔위에서는 H. pylori가 생존할 수 있는 위 표면적이 절대적으로 줄어들기 때문에 H. pylori 균의 양이 감소할 수 밖에 없어 CO2 생성이 줄어들게 된다. 이러한 이유 때문에 수술을 시행한 위에서는 수술을 시행하지 않은 위에서보다 요소호기검사의 임계치를 낮추는 것이 바람직하다[9]. 또한 요소호기검사의 경우 몇몇의 연구에서는 우수한 진단능을 보여주기도 하지만 몇몇의 연구에서는 H. pylori 감염을 진단하는 도구로서 적합하지 않은 결과를 보여 주고 있어 수술 후 환자를 대상으로 한 대규모 연구가 필요한 상태이다[9].
급속요소분해효소검사와 조직검사의 경우에도 H. pylori 균의 위 내 밀도가 검사 결과에 주요한 영향을 미치게 된다. 잔위에서는 수술 전에 비하여 H. pylori 균이 생존하는 위점막의 물리적 표면적의 감소로 인하여 H. pylori 균의 감소를 가져오게 된다. 또한 수술 후 담즙 역류 및 위 절제로 인한 산도 변화는 H. pylori 집락 형성에 영향을 주어 검사 양성률을 떨어뜨릴 수 있다[12]. 따라서 한 종류의 검사만으로 H. pylori 감염 여부를 판단해야 할 경우에는 검사 결과의 해석에 주의를 기울일 필요가 있겠다.
또한 H. pylori 균의 양 감소로 인하여 검사 결과 위음성을 나타내기도 하지만 수술 후 H. pylori 균이 저절로 소실되는 빈도가 증가한다고 알려져 있다[5]. 수술 후 환자에서 H. pylori 균의 자연 소실(spontaneous clearance)에 대한 메타분석에 따르면 위암으로 위 절제술을 시행한 경우에 있어서 자연 소실률은 43% 정도였으며[17], 자연 소실률은 수술 후 검사를 시행하기까지 걸리는 기간과 수술 방법에 따라 차이가 있었다. 수술 후 위의 생리학적인 구조를 방해하지 않는 Billroth I의 경우에는 다른 수술 방법에 비하여 자연 소실률이 낮았다. 또한 수술 후 H. pylori 감염 여부를 검사하는 시기에 따라 양성과 음성이 달라지는 역동학적인 변화를 보이는데, 이는 실제로 자연 소실에 의한 것인지 아니면 연구에 사용된 검사법의 위음성 때문인지에 대하여는 앞으로 연구가 더 필요하다.
3) 교토 분류에 따른 H. pylori 감염의 내시경 소견을 잔위에 적용할 수 있는가?
내시경 기기의 발달로 조직학적 위염을 내시경으로 진단 가능하게 되었고, 내시경 소견을 토대로 H. pylori 감염 여부를 판단할 수 있는 내시경 육안 소견에 관심이 증가함에 따라, 2013년 일본에서는 위염의 교토 분류가 제정되었다[18,19]. 위염의 교토 분류는 H. pylori 감염 상태에 따라 위염을 분류하는 것을 골자로 하고 있으며, 내시경 검사에서 관찰되는 특징적인 19가지의 위염 소견을 정의함과 동시에 이에 따라 1) H. pylori미감염 점막, 2) H. pylori 현감염 점막, 3) H. pylori 제균 후 점막으로 나누고 있다[18,19]. H. pylori 미감염 점막의 특징적인 소견은 regular arrangement of collecting venules (RAC)인 반면, H. pylori 현감염 점막의 특징은 미만성 발적(diffuse redness), 점막 종창(mucosal swelling), 주름 종대 및 사행(enlarged or tortuous fold), 백탁 점액(sticky mucus), 점상 발적(spotty redness), 결정성 변화(nodularity)이다[19]. H. pylori제균 후에 나타나는 특징적인 소견은 지도상 발적(map-like redness)이 제시되었다.
위염의 교토 분류는 일반적인 위에 적용되는 분류법으로, 잔위에서도 같은 방법으로 평가가 가능한지에 대하여는 아직 연구가 불충분한 실정이다. 잔위에서는 담즙 역류로 인한 만성 위염 발생 가능성이 높으며 이로 인하여 H. pylori 감염이 없는 잔위라 할지라도 교토 분류에서 제시되었던 H. pylori 미감염점막의 특징적인 소견인 RAC를 관찰하기 어렵다는 점을 감안하면, 위염의 교토 분류로 잔위에서의 H. pylori 감염 여부를 판단하기는 어렵다. 다만 전형적인 RAC가 관찰되는 경우에는 잔위라고 할지라도 H. pylori 감염이 없다고 판단할 수 있겠다(Fig. 1).
2. 위 절제술 후 잔위에서 H. pylori 제균 치료
1) 위 절제술 후 환자에서 H. pylori 제균 치료의 최적 시기: 수술 전 vs. 수술 후
위암 수술 후 잔위의 경우 1) 점막 면적의 감소, 2) 담즙 역류의 빈도 증가, 3) 전정부 절제에 의한 산도의 변화 등이 H.pylori의 생존에 불리한 환경을 조성함으로써 정상 위에 비하여 H. pylori 제균율에 차이가 있을 수 있으며, 이론적으로는 잔위에서의 제균율이 수술 전 위에서의 제균율보다 높을 것으로 예상되었다[20-23]. 150명의 H. pylori 감염이 확인된 위암 환자를 대상으로 수술 전(70명)과 수술 후(72명)에 제균 치료를 시행한 2015년 무작위 대조군 연구에 따르면, 수술 전과 수술 후에 있어 제균율은 각각 68.6%와 69.4%로 차이가 없었다[24]. 수술 방식으로는 Billroth I (18명), Roux-en-Y (70명) 및 pyloruspreserving gastrectomy (57명)가 시행되었으며, 하위 집단 분석에서도 역시 유의한 차이가 없었다[24]. 그러나 연구에 포함된 대상 환자 수가 적어 해석에 유의해야 하며, 추후 잘 짜여진 무작위 대조 연구가 필요할 것이다.
국내에서는 Kim 등[25]이 138명의 H. pylori 감염이 확인된 위암 수술 환자를 대상으로 수술 전 제균 치료와 수술 후 제균 치료의 무작위 배정 연구를 시행하여 2008년 연구 결과를 보고한 바 있다. 제균 치료는 연구 당시의 표준 1차 제균 치료법이었던 amoxicillin+clarithromycin+proton pump inhibitor 삼제요법을 사용하였으며, 치료 목적(intention-to-treat) 분석 결과 수술 전 제균율은 84.6%, 수술 후 제균율은 83.1%로 유의한 차이가 없었다(P=0.99). 수술 방법에 따라 하위 집단 분석을 진행하였을 때 재건법에 따른 제균율의 차이는 확인되지 않았다(Billroth I vs. II, 80.4% [95% CI, 66.1~90.6] vs. 89.5%[95% CI, 66.9~98.7], P=0.49). 584명의 위암 수술 후 H. pylori감염이 확인된 환자를 대상으로 제균율을 분석한 또 다른 연구에서 치료 목적 분석 시 1차 및 2차 치료법의 제균 성공률은 각각 78.4% (458/584), 90% (36/40)였으며, 제균율을 예측하는 단변량 및 다변량 분석에서 Billroth II 수술 방법이 제균 성공을 예측하는 단독 인자였다(OR=1.53, 95% CI, 1.41~1.65; P=0.02)[26]. 이는 앞서 소개한 Kim 등[25]의 연구와 차이가 있는데, Kim 등[25]의 연구가 수술 전과 후의 제균율에 차이가 없다는 것을 확인하기에는 포함된 환자 수가 적었으며, 또한 연구가 이루어진 2000년대 후반에 비하여 표준삼제요법에 대한 H.pylori 균의 내성률이 증가하고 있는 현재의 추세를 감안하여야 한다. 추후 항생제 내성을 감안한 제균 치료법을 사용한 대단위, 무작위 연구가 필요하다.
또한 수술 후 환자에서 제균 치료 시 유의해야 할 사항은 수술 후 H. pylori 감염의 자연 소실이 발생하는 경우가 있다는 점이다. 그러므로 수술 전에 H. pylori 감염이 확인된 경우에는 수술 후에 제균 치료를 하는 것이 바람직할 것이나 수술 후 H.pylori 감염의 자연 소실이 있는 경우도 있으므로 이를 고려한 대규모의 잘 정립된 무작위 연구가 필요할 것으로 생각된다[20].
2) 위 절제술 후 환자에서 H. pylori 제균 치료법
위 절제술 후 환자의 H. pylori 제균 치료법에 대하여 정립된 바는 아직 없다. 위암 환자의 경우 일반적인 H. pylori 감염환자에 비하여 수술 및 항암 치료, 입원 등으로 H. pylori의 항생제 내성률이 증가될 가능성이 있다. 최근 메타분석에 따르면 잔위에서도 각 나라에서 H. pylori 내성에 따라 1차 제균 치료법의 제균율에 유의한 차이가 있음이 확인된 바 있다[5]. 국내에서도 위암으로 수술을 시행받은 환자의 H. pylori 제균 치료 원칙을 정립하기 위한 대규모의 무작위 대조군 연구가 필요할 것이다.
3. 위암으로 위 절제술을 시행받은 환자에서 H. pylori 제균 치료가 이시성 위암 발생을 줄일 수 있을까?
현재의 위암 예방 가이드라인에 따르면, 위암 예방을 위해서는 H. pylori 제균 치료가 권장되고 있으며, 특히 위축성 위염이 진행되기 이전에 치료를 하는 것이 바람직하다[3]. 또한 조기 위암 환자에서 내시경 절제술 후 제균 치료를 시행하는 것이 이시성 위암의 발생을 유의하게 낮추는 것으로 확인되었다[4]. 그러나 잔위에서 H. pylori 제균 치료가 이시성 위암의 발생률을 낮추는지에 대하여는 의견이 분분하다. 위암으로 수술받은 190명의 환자를 대상으로 시행한 전향적 무작위 배정 연구에 따르면, 수술 후 36개월 추적검사에서 제균 치료군과 위약군사이에 위축과 장상피화생 점수에 유의한 차이가 있었다[27]. 위축의 경우 제균 치료군에서 제균 치료를 시행하지 않은 군에 비하여 위축 점수가 통계학적으로 유의하게 낮았다(0.55±0.95 vs. 1.05±1.10, P=0.0046). 장상피화생의 경우에도 제균 치료군에서 점수가 유의하게 낮았다(0.66±0.99 vs. 1.05±1.16, P=0.0284)[27]. 그러나 상기 연구와 동일한 환자 registry에서 169명의 위암 환자를 대상으로 2016년에 발표한 이중 맹검 무작위 전향 연구에 따르면, 위 부분절제술을 시행받은 환자에서 H. pylori 제균이 장기 생존율을 향상시키지는 않는다고 보고하였다[28]. 그러나 제균 치료군과 제균 치료를 하지 않은 군의 장기 예후에 대하여 H. pylori 제균 효과를 보여주기에는 연구에 포함된 환자가 적고 수술 후 H. pylori 감염 자연 소실률이 높다는 것을 고려하면, 대규모 연구가 여전히 필요한 실정이다. Stage I 환자의 경우 5년 재발률이 높지 않은데, 상기 연구에 포함된 환자의 대부분이 stage I 환자였으며 제균 치료의 효과를 평가하기에는 충분히 긴 추적 관찰 기간이라고 보기 어려운점도 한계로 지적된다.
H. pylori 감염과 더불어 담즙 역류의 소견은 비단 위암으로 수술한 경우 외에 위 궤양 혹은 십이지장 궤양으로 수술을 받은 잔위의 점막에서도 세포 증식을 일으키고, 이것이 잔위에서 위암 발생률이 증가하는 이유로 알려져 있다[5]. 담즙 역류와 위점막의 병리 소견에 관한 연구에 의하면 답즙 역류는 반응성 위염(reactive gastritis)을 유발하고, 또한 H. pylori 연관 위염에 있어서의 특징에 변화를 주는 요인으로 밝혀져 있다[29]. 위암 수술 후 위 내 환경의 변화로 인하여 H. pylori 감염이 자연 소실되었다 할지라도 담즙 역류 등의 원인으로 만성 위염이 유발되기 때문에 제균 후 위라 할지라도 위암의 위험도가 감소하지 않는 이론적 배경을 설명하는 하나의 가설이 될 수 있다[5]. 추후 위암 수술 환자에서 H. pylori 제균 치료가 위암 재발에 미치는 영향에 대한 대규모 장기 추적 연구가 필요할 것이다.
결 론
잔위에서는 위 내의 구조적, 생리학적 및 생화학적 변화를 동반하게 되므로, 정상 위와 별개로 H. pylori 감염의 진단, 치료, 추적 관찰에 대한 방침이 정립되어야 함에도 불구하고 아직도 많은 부분이 정리되지 않는 상태이다. 잔위에서 정확한 H.pylori 감염 여부를 확인하기 위해서는 요소호기검사나 급속요소분해효소검사보다는 혈청검사나 조직검사가 위음성률을 줄일 수 있는 방법으로 생각되며, 하나의 검사 방법보다는 비침습적 및 침습적 검사를 두 가지 이상 병용함으로써 진단율을 높일 수 있을 것으로 기대된다. 그리고 엄격한 근거중심 의학의 원칙하에 적절한 제균 치료 약제의 선택과 시기에 대하여 좀 더 많은 연구가 있어야 하겠으며, 제균 이후 잔위에서의 위암 발생여부에 대해서도 대규모 다기관 장기 추적 연구가 필요하리라 생각된다. 또한 위암 수술 후 잔위에서 H. pylori 감염 및 치료는 외과 의사와 내과 의사의 종합적인 협업이 필요하며, 치료 후 잔위암 발생에 대하여도 많은 공동 연구가 필요하겠다.
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